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表型遗传修饰于肿瘤中的角色扮演beat365亚洲官方

2019-12-16 22:23

抑癌基因失活的三个途径 抑癌基因又称抗癌基因,抑癌基因可通过下面三个方式失活: 1、等位基因隐性作用: 失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性作用,即一个拷贝失活,另一个拷贝仍以野生型存在,细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失活后才引起肿瘤发生,如Rb基因。

肿瘤发生过程中,甲基化失衡的状况包括基因组广泛低甲基化和局部CpG岛的高甲基化。许多研究提示,在许多肿瘤的癌前病变或癌变早期即可发现基因组广泛低甲基化。目前认为,全基因组DNA低甲基化可激活原来保持沉默状态的基因,特别是远爱基因的表达,还可引起染色质结构的改变,继而影响基因组的不稳定性。许多研究发现,低甲基化程度与肿瘤分期、大小和恶性程度密切相关,检测甲基化水平有可能成为判断肿瘤分级和预后的生物学标记物,但是不同肿瘤情况不完全一致。胃癌的甲基化水平与肿瘤的大体形态、癌细胞的分化程度和胃周围淋巴结转移的数目有关,即甲基化水平越低,癌细胞恶性程度越高,侵袭转移的倾向越明显,但甲基化水平与肝癌的大小、分化程度、有无血管侵犯等无明显关系,甚至在非肿瘤性病变中也可发现轻度甲基化,因此,甲基化水平的预后价值尚有待进一步研究。

2、抑癌基因的显性负作用(dominant negative): 抑癌基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下,仍可以使细胞出现恶性表型和癌变,并使野生型拷贝功能失活。 这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近些年证实突变型p53和APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活,进而转化细胞。 3、单倍体不足假说(Haplo-insufficiency): 某些抗癌基因的表达水平十分重要,假若一个拷贝失活,另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能,从而引起肿瘤发生。 如DCC基因一个拷贝缺失就可能让细胞黏膜附功能明显降低,进而丧失细胞接触抑制,使细胞克隆扩展或呈恶性表型。

首先,遗传学异常是通过经典的双重打击理论导致抑癌基因双等位基因的异常,每次打击可导致基因量明显相似至一定水平。首次遗传打击可能会导致单倍体表型功能不良状态,但是,如无第二次打击导致基因功能量的完全丧失,一般不会出现细胞选择性优势。而甲基化异常导致的基因功能丧失可能比突变所致的抑癌基因功能异常更敏感地影响选择性优势。其次,启动过的甲基化相关基因在癌细胞中保持沉默,一般非常稳定,而突变可能发生逆转。这种表型遗传学异常可介导肿瘤细胞群的动态异质性,与转移等复杂生物学特性有关。

表性遗传异常,特别是甲基化异常,也是抑癌基因失活的重要机制之一,在某些抑制基因甚至比突变更为常见。已发现人类肿瘤中存在许多基因的过甲基化,其中近半数与家族遗传性肿瘤综合征有关。包括APC、BRCA1、E-cadherin、等基因在非家族遗传性肿瘤中也可出现过甲基化。

研究表明,启动子过甲基化常发生于肿瘤进展早期,最早发生启动子过甲基化的是那些与老化有关的基因,而这类基因并不属于传统意义上的抑癌基因,并且其中许多并非直接介导肿瘤进展。抑癌基因的启动子过甲基化在肿瘤发生过程中发挥重要作用,这些基因在正常组织中处于非甲基化状态,但在癌变的很早期就发生了启动子甲基化。这些早期的表型遗传学异常,导致细胞周期调控的早期失调、基因转录因子的调控异常、细胞与细胞、细胞与基质、基质与基质的相互作用失常以及多种类型的遗传学不稳定性,最终发生肿瘤。

研究发现肿瘤细胞中的原癌基因通常呈低甲基化水平,如在人胃癌、肝癌、膀胱癌以及淋巴瘤中,相继发现C-fos、C-myc、C-ras和AFP等基因的低甲基化,而正常组织中无这种现象。目前认为癌基因的去甲基化与其激活和异常表达有关,可能是肿瘤发生发展的重要因素之一。

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2.4启动子甲基化异常

DNA甲基化在肿瘤形成中的机制包括:①抑癌基因的高甲基化失活,抑癌基因的一个拷贝的突变和缺失,另一拷贝的甲基化失活,是抑癌基因的失活机制。②肿瘤细胞中5-甲基胞嘧啶突变。③肿瘤细胞甲基化水平下降,癌基因去甲基化表达活跃,引起细胞异常分化、增殖、癌变。

2.DNA甲基化与肿瘤

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