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beat365亚洲官方网站Cell子刊:炎症因子如何引起乳

2019-12-16 22:23

该药为雌二醇竞争性拮抗剂,能与乳腺细胞的雌激素受体结合,不刺激转录或作用微弱。药物-受体复合物不易解离,组织受体的循环应用,也是作用机制之一。他莫昔芬能上调转化生长因子β生成,此因子减少与恶性肿瘤的发展有关。还对蛋白激酶C有特异性抑制作用。这些作用都对依赖雌激素才能继续生长的肿瘤细胞有抑制作用。多用于绝经期后呈进行性发展的乳癌的治疗。他莫昔芬对血浆脂代谢、子宫内膜和骨的作用则仍是雌激素性质,不呈拮抗作用。他莫昔芬的抗骨质疏松作用也可能与上调转化生长因子β有关,因为此因子能够控制成骨细胞和破骨细胞间的平衡。

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他莫昔芬也叫枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen),英文商品名为Nolvadex®。其为一种选择性雌激素受体调节剂。这种药物能干扰雌激素的某些活动,模拟其它雌激素作用。他莫昔芬用于治疗某些乳腺癌和卵巢癌。目前,科研人员正在比较他莫昔芬与雷洛昔芬(raloxifene),比较它们在降低高危人群的乳腺癌发病率方面的作用。

****研究领导者Kendall Nettles教授(左)和Christopher K. Glass教授(右)(图片来源:TSRI和UCSD官网)**

“这些肿瘤可以重新编程免疫细胞,使之对肿瘤生长提供支持,”Kendall Nettles教授说:“我们认为,我们开发出从根本上重编程免疫系统的激素疗法,或者阻止其对ER的改造。这是个很明显能够阻止这些不良反应的策略。同样重要的是,我们对ER结构原子水平的分析显示,同样的机制可以解释为何Her2Neu等生长促进因子以及某些侵袭和运动信号也能引起肿瘤对抗激素疗法的抗性。”

ER本身是转录因子,在于雌激素等配体结合后会发生构象改变,进而转录核内与染色体DNA结合,激活某些基因的转录。研究人员MCF-7乳腺癌细胞为实验对象,发现IL-1β和TNF-α等促炎症细胞因子可活化IKKβ激酶。IKKβ激酶可将ERα上的S305位点磷酸化,使其得以与C端的F结构域以离子键结合,进而引起一系列构象改变,造成N端的DNA结合结构域持续性的活化。这时,即便没有雌激素或者施以TOT,ERα也能激发活跃的基因转录,促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭性。

“细胞因子改变了ER的形状,使其得以克服他莫昔芬的抑制作用,从而导致耐药性,”文章作者、TSRI的Kendall Nettles教授说:“这些发现大大改变了我们对促炎症细胞因子对于乳腺癌细胞的生物学作用的理解。”

**beat365亚洲官方网站,▲**促炎症细胞因子造成乳腺癌抗性的机制(图片来源:《Molecular Cell》)**

最近,来自斯克里普斯研究所(TSRI)、加州大学圣地亚哥分校(UCSD)和伊利诺伊大学(UIUC)的科学家发现,有两种免疫因子可能是由雌激素驱动的乳腺癌产生抗药性的关键。这一发表于《细胞》子刊《Molecular Cell》的发现,可能为成千上万的乳腺癌患者开创出新的治疗方法,并对治疗方案的制定产生深远的影响。

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