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白血病新药 喷司他丁

2019-12-16 22:23

抗肿瘤药——喷司他丁

喷司他丁

1998年2月美国FDA正式批准了注射用喷司他丁(pentostatin,商品名Nipent?)上市。喷司他丁是拟嘌呤类的抗肿瘤药,Nipent?为其注射用粉针制剂,主要用于干细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)等的治疗[1]。结构式如下:

药品介绍:

1 药理作用

[中文别名] 脱氧肋间型霉素,脱氧考福霉素,2-脱氧咖啡霉素,喷妥司汀。

喷司他丁是拟嘌呤类的抗代谢药,其抗肿瘤作用是通过抑制体内的腺苷脱氨酶来实现的。ADA催化细胞内的腺苷和脱氧腺苷进行不可逆的脱氨基,从而控制细胞内的腺苷水平。喷司他丁抑制了ADA的活性,结果使细胞内脱氧腺苷和5′-三磷酸脱氧腺苷大量积累,而dATP的积累将最终导致细胞的死亡,这一过程可能与DNA或RNA的合成受到抑制有关。据报道,单一剂量的喷司他丁对ADA具有1周以上的抑制作用[1]。

[外 文 名] Pentostatin,Nipent,Deoxyco-formycin,2-Deoxycoformycin.

2 药代动力学特性

[外文缩写] 2’-dcF,DCF。

静脉注射后,喷司他丁迅速分布于机体组织,平均稳态分布容积为20.1L.m-2,分布相大约为30~85min。喷司他丁主要由肾脏排泄,24h内约有50%~96%的药物以原型由尿中排出。原型药物的终末相半衰期为3~15h,静注喷司他丁250μg.kg-1,连续4~5d后,血浆浓度范围为12~36nmol.L-1[1~2]。

[化 学 名] 3-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-3,5,7,8-四氢咪唑并[4,5-d][1,3]二氮杂草-8-醇。

3 临床用途

[分 子 式] C11H16N4O4。

3.1 干细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL) 这是FDA指定的适应症。HCL是一种不常见的慢性淋巴组织增生症,多见于40~60岁的男性,曾用α干扰素或脾切除术予以治疗。喷司他丁对HCL有良好的疗效,其中完全有效率为60%,部分有效率为84%~90%。同时喷司他丁还成功地应用于那些α干扰素非应答的患者,补救率为74%~86%[3]。3.2 慢性淋巴细胞白血病(chromic lymphocytic leukemia,CLL) 尽管喷司他丁对CLL有一定的疗效,但一般被用作二线药物,主要用于复发的Ⅲ,Ⅳ期的CLL患者[2]。3.3 蕈样霉菌病(mycosis fungoides) 一项二期临床实验表明,喷司他丁合用α2a干扰素对重度顽固蕈样霉菌病/红皮病有效。全部41名患者第1~3天静注喷司他丁4mg.m-2.d-1,同时肌注干扰素1×107u.m-2连续22d,第23~26天肌注干扰素5×107u.m-2,结果总有效率为41%[4]。

[性 状] 本品为结晶性粉末。

4 用法与用量

[药理作用] 本品是从链霉素菌中分离得的抗生素,从结构上是次黄嘌呤增加一个碳成7元环与咪唑骈合。DCF是嘌呤衍生物强力的腺苷脱氨酶的抑制剂,是一种较新的抗代谢类药物。急性淋巴细胞白血病与髓细胞性白血病患者的淋巴母细胞和髓母细胞中ADA的活性增高。本品在体外与ADA有较高的亲和力,并能抑制动物和人慢性髓细胞白血病患者髓细胞中此酶的活性,随着ADA的活性被抑制,细胞的脱氧腺苷三磷酸水平增高,dATP通过抑制核糖核苷酸还原酶而阻断DNA的生物合成,抑制细胞繁殖,淋巴样细胞最为敏感。还能抑制RNA合成和增强有对DNA的损伤。本品且能增强其他受腺苷脱氨酶代谢的抗肿瘤药物的作用,同时本品还具有免疫抑制作用。

喷司他丁可以用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液配制,溶液浓度应≥0.05mg.ml-1,最大为2mg.ml-1。建议HCL患者用量为4mg.m-2,隔周1次。肾衰患者的剂量应根据肌酐清除率调整,如出现严重的皮疹、感染、神经中毒的迹象应减少剂量或停药。静注喷司他丁之前,建议先给予患者5%的葡萄糖溶液500~1000ml进行水化。化疗之后,再给予患者5%的葡萄糖溶液或等量其它液体500ml[1]。

[体内过程] 静脉注射本品0.25-1mg/kg,约14小时后血药平均浓度为2-6umol/L;本品能通过血脑屏障,静脉注射后2~4小时脑脊液中药物浓度为血药浓度的10%~12%。其血浆消除半衰期为3-9.6小时,静脉注射本品5-30mg/m2后,第1日尿中可回收剂量的50%~82%。

5 不良反应

[临床应用] 对急性及慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤及毛细胞白血病有效;对抗干扰素的病人使用本品仍非常有效。

像其它一些抗肿瘤药物一样喷司他丁有许多不良反应,对血液、心血管、中枢神经系统、泌尿生殖系统等有着不良的影响。可引起骨髓抑制、心率失常、恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常以及角结膜炎、皮疹等不良反应。剂量大于4mg.m-2时,还可能会出现嗜睡、昏迷、癫痫发作、血尿、BUN升高、血肌酐升高等症,甚至出现急性肾功能衰竭。

行细胞白血病患者无论有无脾切除或以往是否接受a-干扰素治疗,使用本品后完全缓解率达33%~92%。几首所有患者经本品治疗2个疗程后,可见外周血细胞计数改善,最明显的改善平均在治疗4个月左右。所有CR的患者平均6年保持稳定,不需再治疗。

6 药物相互作用

对B细胞性慢性淋巴细胞白细胞病地完全缓解率仅为4%,部分缓解率为15%~27%。

喷司他丁与其它抗肿瘤药物联合应用时可能会产生严重的毒副作用。与两性霉素B联用可产生肾毒性、低血压、支气管痉挛,与环磷酰胺合用产生心脏毒性,而与氟达拉滨合用可能会产生肺毒性。当喷司他丁与阿糖腺苷联用时将同时增强两药的不良反应。

对幼淋巴细胞白细胞病的完全缓解率为10%,部分缓解率为58%。

7 规格与贮存

对复发性急性淋巴母细胞白血病儿童患者的完全缓解率可达10%。

本品为注射用粉针,每安瓿含喷司他丁10mg,供静脉注射,其中主要非活性成分是甘露醇。本品应贮存于2℃~8℃,由于不含防腐剂,本品一经配制后应于8h内用完。

对皮肤T细胞淋巴瘤的总缓解率为17%~40%;对其他非霍奇鑫淋巴瘤的CR为0%~20%,PR为10%~30%。

[用法用量] 静脉注射5mg/m2,连用3日,每4周重复;或每次4mg/m2,每2周1次。

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