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获得性免疫缺陷综合征相关淋巴瘤(艾滋病相关

2019-12-04 21:53

发病原因

小儿非霍奇金淋巴瘤(小儿恶性淋巴瘤,小儿非何杰金淋巴瘤,小儿非何杰金氏淋巴瘤,小儿非霍奇金淋巴肿瘤,小儿非霍奇)

AIDS相关的淋巴瘤细胞感染了Epstein-Barr病毒而不是HIV-1。EBV的致病作用在PCNSL中更为明确,也可能与PEL发病有关,但人类疱疹病毒-8(human herpesvirus-8,HHV-8)被认为是PEL最重要的致病因子。许多AIDS相关的系统性淋巴瘤与EBV有关,并且两者的关系程度部分地与淋巴瘤的组织病理类型相关。一组资料显示79%免疫母细胞或大细胞淋巴瘤的病例EBV ,而仅40% Burkitt淋巴瘤EBV ,与其他类型的AIDS相关淋巴瘤病人比较,Burkitt淋巴瘤病人相对地保留有较高的细胞免疫功能。

发病原因

在AIDS病人中,EBV感染B淋巴细胞的发生率高可能部分地与抗EBV的T细胞免疫功能缺乏有关。AIDS病人发生淋巴瘤的危险性与EBV特异细胞毒T淋巴细胞的减少和EBV负荷增高呈正相关。一跟踪研究表明,HIV感染病人要么发生淋巴瘤要么发生机会性感染。5例进展为NHL的病人EBV特异细胞毒T淋巴细胞均减少,其中4例病人EBV负荷在出现NHL前逐渐升高,相对地,发生机会性感染的病人EBV负荷一直保持较低水平。另有资料表明发生NHL的AIDS病人中EBV特异的CD8 细胞数并不减少,而在EBV病毒负荷增高时,在EBV抗原肽的刺激下这类细胞产生γ干扰素减少了。

大多数儿童NHL的发病机制不明。患者的免疫淋巴祖细胞无控制地增生,失去进一步分化的能力而在宿主体内逐渐积累而引起NHL。有证据表明NHL是克隆性增生引起的,在NHL患者的恶性肿瘤细胞中可以看到克隆性的染色体核型异常。

许多资料表明免疫抑制和EBV感染容易使正在发生癌基因或抑癌基因改变的B细胞克隆增殖。在免疫母细胞性淋巴瘤中,这些基因包括c-MYC和TCL1癌基因。与这一假设相一致的是,有资料表明,与没有发生淋巴瘤的AIDS病人比较,在AIDS相关的淋巴瘤病人中,一种B细胞刺激因子,血清可溶性CD23水平明显升高,提示慢性B细胞刺激是诱导这类淋巴瘤的重要因素。此外,HIV能感染内皮细胞从而增加了肿瘤性淋巴细胞与内皮细胞间的黏附性,使肿瘤细胞与内皮细胞产生的生长因子密切接触并加速肿瘤细胞向组织扩散。这是AIDS相关淋巴瘤发生、发展和播散的另一重要因素。

在感染HIV的患者中,淋巴细胞异常增生发生率高,特别是在伯基特和大B细胞淋巴瘤中,而且在AIDS患者中NHL可以是首发临床症状。在免疫缺陷患者中,EB病毒在淋巴细胞增殖中起了重要作用,EB病毒引起的B细胞增殖为随后的恶性肿瘤的形成提供了一个细胞库。

发病机制

发病机制

遗传学改变不仅在AIDS相关淋巴瘤的发病机制中起重要的作用,而且还决定了最终克隆增殖的组织学类型。所有AIDS相关的Burkitt淋巴瘤或Burkitt样淋巴瘤均有染色体易位,使c-MYC基因与免疫球蛋白基因位点接近,从而c-MYC原癌基因失去调控。在本病中,60%以上的病例还伴有p53突变导致凋亡失控。在70%以上的各种组织类型的AIDS相关淋巴瘤中,存在引起BCL-6原癌基因失控的突变。在正常生理下,BCL-6的表达仅限于生发中心的细胞,并且它的表达是形成GC所必需的。在正常情况下,在GC形成以后GC细胞停止表达BCL-6基因的产物而继续表达CD138抗原(syndecan-1)从而向浆细胞分化。表达BCL-6而不表达CD138(BCL-6+/syndecan-1-)的恶性转化GC细胞将向Burkitt淋巴瘤(包括Burkitt样淋巴瘤)或大无裂细胞淋巴瘤发展。恶性转化中的GC细胞如果停止BCL-6表达而开始表达CD138,则还可能表达EBV感染的特征性抗原LMP-1,这类细胞(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1+)最终将发展为浆母细胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma)。如果没有表达LMP-1(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1-)则往往向PEL发展。HIV感染后导致的机体树突状细胞(dendritic cell,DC)功能进行性的损伤在淋巴细胞肿瘤的发生中具有重要的作用。这可能与损伤的DC产生过多细胞因子如IL-6和IL-10从而激发淋巴细胞转化有关。

大部分伯基特淋巴瘤患者的恶性肿瘤细胞有染色体核型异常,8号染色体长臂远端与14号染色体易位,即t。对T-NHL和T-ALL的研究发现它们有相似的易位,包括TCR的α、β、γ链易位,这些易位包括了与细胞增殖有关的基因位点。因此,在儿童NHL的所有亚型中,染色体易位在淋巴瘤发生中起了核心作用。但这些染色体易位导致淋巴瘤发生的确切机制不明。

HIV感染病人的系统性NHL的临床表现多种多样但没有特征性。大部分在发病时有B症状,至少80%病人发病时已为Ⅳ期,通常很少累及淋巴结而结外受累多见,这与无HIV感染的患同样类型淋巴瘤病人的临床表现形成鲜明的对比。

组织病理学是NHL最基本也是最重要的诊断手段,有多个分类系统,根据美国国立癌症研究所工作分类方案,儿童NHL主要的组织类型为淋巴母细胞型,小无裂型及大细胞型。几乎所有类型均为弥漫型,高度恶性,少数大细胞型为中、低度恶性。NHL时淋巴组织结构均被破坏,在非淋巴组织中,肿瘤细胞浸润于正常细胞、胶原、肌纤维之间。

内脏梗阻或出血,持续2周以上的不明原因发热往往是HIV并发淋巴瘤的表现。胃肠道是AIDS相关的系统性淋巴瘤最常见的结外病灶,主要的症状有腹痛或体重减轻,系统性淋巴瘤病人肝脏、肺和骨髓受累的发生率约占1/3。肝脏受累在临床上可以无症状或胆道梗阻样疼痛。

淋巴母细胞型在组织细胞学上无法与急性淋巴细胞白血病浸润相鉴别,儿童肿瘤专家常把骨髓肿瘤细胞是否超过25%来划分ALL还是NHL,但这一标准是人为划分的,临床上会出现诊断为NHL,但复发时骨髓首发,或诊断为ALL,而复发时只有局限肿块。可以认为淋巴母细胞型NHL和ALL,尤其是T-ALL上是同一疾病的不同临床类型,前者病变细胞较后者稍成熟,治疗上可同样采用治疗ALL上的方案。

系统性淋巴瘤侵犯CNS时典型地表现为淋巴瘤性脑膜炎的患者占3%~20%。软脑膜病变在体检时往往不易发现,近1/4病人是无症状的,即使出现症状仅少数有脑膜征。其他软脑膜受累的症状包括头痛和脑神经麻痹。淋巴瘤性脑膜炎常有复发,尤其那些在开始治疗时未接受鞘内预防性治疗的病人。

小无裂型根据多形性表现可分为Burkitt和非Burkitt或称Burkitt样,在儿童中尚未发现两者间有临床特征、免疫表型、核型及分子学变化的差别。Burkitt在细胞大小及形态上很均一,而非Burkitt有多形性。Burkitt淋巴瘤在肿瘤细胞间常散在吞有核碎片的吞噬细胞,由此形成星空样特征。有骨髓浸润时难于与成熟B细胞性ALL鉴别。有学者认为Burkitt NHL与成熟B细胞性ALL是有不同临床表现的同一疾病,可同样采用针对Burkitt NHL的含有大剂量烷化剂的化疗方案。

艾滋病患者伴有长期不明原因的高热、表浅淋巴结肿大、影像学检查异常是诊断本病的线索。最终确诊则需在可疑受累部位取材活检。骨穿、胸穿和腰穿有助分期,对本病的确诊也具有重要的作用。

大细胞型中间变型淋巴瘤具特征性地浸润淋巴窦,肿瘤细胞常常大而畸形,有丰富的浆和不规则核。可将此类肿瘤分为细胞变异型,霍奇金淋巴瘤样型和不表达CD30的多形T细胞型,这些类型有时伴有噬血细胞增生性反应。有一部分大细胞淋巴瘤可能确实属于组织细胞来源。

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NHL组织形态分类可指导临床治疗,但目前仍有多个分类系统,而且各系统间常有矛盾。采用同一分类系统,不同病理科医生亦可能报出不同的病理类型,重复性较差,因此需要免疫表型、核型及分子学变化加以补充。

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NHL临床表现差异大,一些病人仅有外周淋巴结肿大,几乎无全身症状,病理也一目了然,因此在活检后即明确诊断。但另一些病人临床表现复杂而危重,而且病理标本的获得与病理诊断均十分困难。各种病理亚型有相对特殊的临床表现。

1.病理检查 对可疑部位的组织取材活检是确诊本病的主要方法,其确诊率为75%~100%。细针吸取肿大淋巴结组织病理检查对淋巴瘤也具有诊断性,但仅阳性结果对诊断才有帮助,阴性结果不能排除淋巴瘤诊断。如骨髓活检,肺活检。骨髓活检是一个既有用又安全的诊断手段。

1.非特异性症状 发热,热型不定,浅表淋巴结肿大,盗汗。肿瘤可原发于身体任何部位并出现与肿瘤部位相关的压迫症状。无有效治疗时肿块活检部位或肿块外伤后可长久不愈。晚期病人出现消瘦、苍白、肢体疼痛、出血倾向,肝、脾肿大,肾脏也可因浸润而肿大,并可触及。

2.骨髓浸润常见于小无裂淋巴瘤,骨髓浸润超过50%骨髓体积提示预后差。

2.淋巴母细胞型 70%原发于胸腔,特别是纵隔。当原发于纵隔时常见症状有胸痛、刺激性咳嗽、吞咽困难、气促、平卧困难,重者有发绀、颈头面部及上肢水肿,胸部X线平片可见中、前纵隔巨大肿块,可伴有不等量胸腔积液。腹腔为原发部位较少见。少数病人在诊断时就有中枢神经系统浸润,并出现相应症状与体征。在淋巴母细胞型NHL骨髓浸润较常见,此时无论从细胞形态学、免疫学还是细胞遗传学均较难确定究竟是ALL还是NHL骨髓浸润。

3.生化检查 有肝功能损害的可出现转氨酶、尿素氮及电解质的变化。

3.小无裂型(95%以上为B细胞性) 原发于腹腔较多见,可有腹痛、腹围增大、恶心、呕吐、大便习惯改变,肝、脾肿大,腹水。有时可表现为肠套叠、胃肠道出血、阑尾炎样表现,甚至少数病人发生肠穿孔等急腹症。右下腹肿块较多见,需与炎性阑尾包块、阑尾炎鉴别。其次较多见的原发部位为鼻咽部,出现鼻塞、打鼾、血性分泌物及吸气性呼吸困难。

大多数肺部实质性病变需要肺活检加以确诊。有报道经支气管和开胸肺活检的诊断率分别为58%和75%,而经胸廓细针穿刺活检的诊断率为50%。

4.大细胞型(70%为T细胞性,30%为B细胞性) 病程相对较长,可有较特殊部位的浸润,如大细胞性B细胞型NHL浸润纵隔,而小无裂B细胞型浸润纵隔较为少见。大细胞间变型可原发于皮肤皮下组织、中枢神经系统、肺、睾丸、骨,甚至肌肉和胃肠道等,并出现相应的症状。

1.CT检查 胸部CT示胸腔积液、肺实变、间质性浸润、块影及肺门纵隔、淋巴结肿大。肝脏和脾脏受累多表现为低密度块影。表现为多个孤立性病灶环绕肠壁、肠壁增厚或局灶性空腔样病灶等。

5.中枢浸润 以上各型均可发生肿瘤细胞中枢神经系统浸润,常与骨髓浸润同时存在,包括脑膜、脑神经、脑实质、脊髓旁及混合性浸润,出现头痛、呕吐等颅高压症状,或面瘫、感觉障碍、肌力改变、截瘫等。如不给予中枢神经系统预防性措施,病程中中枢神经系统浸润机会很高,眼神经与面神经受累机会较多。

2.X线检查 检出率大于95%,典型的病灶有胸腔积液、肺叶实变、间质性浸润、块影、肺门及纵隔淋巴结肿大。

6.临床分期 分期的目的是评估疾病进展快慢程度以明确诊断和指导正确治疗。Ann Arbor分期系统已被广泛应用于儿童HD,但对儿童NHL则不适用,因为儿童NHL不像HD那样呈现一个顺序和可预见的形式。St.Jude儿童研究医院的临床分期系统已被广泛接受。

3.核素影像学检查 在AIDS病人对镓或其他核素有延缓吸取现象。

经骨髓穿刺,骨髓细胞有大于25%的肿瘤细胞的儿童认为有ALL,局限性部位的一个肿瘤如果骨髓细胞中有5%~25%的肿瘤细胞则认为是Ⅳ期NHL。

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