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神经纤维瘤病(多发性神经纤维瘤,冯·雷克林豪

2019-11-27 00:36

发病原因

发病原因

病因尚不明。

NF是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害,可归类于神经皮肤综合征,根据临床表现和基因定位,分为神经纤维瘤病Ⅰ型和Ⅱ型。NFⅠ主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤,外显率高,基因位于染色体17q11.2。NFⅡ又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病,基因位于染色体22q。本病为常染色体显性遗传疾病,患者子女中约半数可发病。NF的发生可能由于基因突变,使具有生长调节的基因功能丧失,从而使该细胞失去控制而增生为肿瘤。是生长在神经干处的以纤维细胞为主的良性肿瘤。NFⅠ基因组跨度350Kb,cDNA长11Kb,含59个外显子,编码2818个氨基酸,组成327kD的神经纤维素蛋白(neutofibronin),分布在神经元。除5型NF可能为后合子体细胞突变(post-zygotic somatic mutation)外,约50%病例代表新的基因突变。NFⅠ基因是一肿瘤抑制基因,发生易位、缺失、重排或点突变时肿瘤抑制功能丧失而致病。1型NF的基因在染色体17q11.2的中心周围区,该基因编码的神经纤维瘤素(neurofibromin)是一种由ras蛋白转变来的蛋白,具有生长调节机能。2型NF的基因位于染色体22q11-q13的长臂上,其基因编码的神经鞘瘤素(schwannomin)是一种将肌动蛋白支架(aclincytoskeleton)连接到细胞表面的糖蛋白,亦起着生长调节的作用。NFⅡ基因缺失突变引起Schwann细胞瘤和脑膜瘤。

发病机制

发病机制

发病机制还不清楚。

本病的发病机制未明,可能是神经嵴发育异常。晚近认为与神经生长因子生成过多或活性过高,促使神经纤维异常增殖,导致肿瘤生长有关。主要病理特点是外胚层神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NFⅠ神经纤维瘤好发于周围神经远端、脊神经根,尤其马尾;脑神经多见于听神经、视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星型胶质细胞瘤,颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤,肿瘤大小不等,成梭性细胞排列,细胞核似栅栏状。

1.外伤性神经瘤(traumatic neuromas) 由周围神经断端神经纤维过度生长所致。损害疼痛和触痛。发生瘢痕或除去远端残肢时,可引起幻肢综合征(phantom limb syndrome)。本病常发生于手指多余指截肢部位,或通常在第三跖骨间隙的跖部。

1.大体所见 神经纤维瘤并不都与大神经干相连系,亦可起于很小的无髓纤维。有疏松透亮薄包膜,其外无或有轻反应区。在侵袭性纤维瘤病可浸润周围正常组织,钝性剥离很难达到囊外边缘囊块切除。如肿瘤连于主要神经干上,常侵及神经组织,在囊外分离时,可见神经纤维进入及穿出肿瘤,而不像神经鞘瘤,不侵及神经纤维,不损伤神经很难整块切除。大肿瘤多为Ⅲ期病变,瘤内退变成囊腔含有黄色液体者亦常见。神经纤维瘤无包膜,但界限较清楚。位于真皮和皮下组织内,瘤体主要由神经膜细胞和神经鞘细胞组成,并可见很多增生的神经轴索和丰富的小血管。其中的纤维组织较细,排列紧密,轻度卷曲而成波浪状。有时可见纤维发生黏液变性。牛奶咖啡色斑中表皮基底细胞层黑色素增多,可见巨大的色素颗粒。

2.多发性黏膜神经瘤(multiple mucosal neuromas) 为多发性黏膜神经瘤综合征的患者,可有马方样体型(marfanoid habilus)表现为厚而突出的口唇和口腔黏膜,结膜、巩膜多发性神经瘤。少数有多发性皮肤神经瘤,通常位于颜面,皮损呈多数柔软,皮肤色或淡红色丘疹和结节,常伴发甲状腺髓癌,双侧嗜铬细胞瘤和弥漫性胃肠道节神经瘤病。

2.镜下形态 电镜检查表明这些肿瘤是由成纤维细胞或周围神经的神经膜细胞增生而形成的。主要表现是疏松的梭形细胞产生细纤维状嗜伊红基质,呈起伏的波浪状,有规律性,有吞噬细胞,含有脂质及含铁血黄素;亦有Verocay小体、血管增生、成熟脂肪、成熟纤维结节等,称为混合型神经纤维瘤。NFⅡ多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤,瘤细胞排列松散,常见巨核细胞。

3.孤立性栅栏状包膜神经瘤(solitary palisaded encapsulated neuroma) 为一大的包膜性肿瘤,通常位于面部。损害缓慢生长,呈肉色圆屋顶型坚实性结节,通常发生于口或鼻周围。本病非常类似基底细胞瘤或皮内痣。

组织病理检查可见两类病理改变。

根据临床表现,皮损特点,组织病理特征性即可诊断。

皮肤神经纤维瘤:肿瘤无包膜,由神经衣细胞和神经鞘细胞构成,神经衣细胞为未成熟的胶原纤维束,束内原纤维较细,有些纤维间有黏液。神经鞘细胞呈细长菱形或略弯曲呈波形,胞界不清,胞质呈淡嗜伊红性,两端有明显的长短不一的丝状突;胞核常深染,大都与胶原纤维束疏松平行排列呈波形或涡纹状。

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皮下丛状神经纤维瘤:侵犯周围大神经,并见不规则形神经束。增生的神经鞘细胞和胶原纤维组成弯曲的条索,周围为黏液样无定形间质。

组织病理:外伤性神经瘤,通常为位于真皮或皮下组织的界限清楚的结节性损害。肿瘤由纤维性鞘包裹,远端包裹不完全,致再生纤维可浸润邻近基质。肿瘤结节由大小形状不一的再生神经束杂乱缠结所构成,并被纤维组织程度不等的慢性炎症或肉芽肿反应所分隔。栅栏状包膜性神经瘤由密集编织状束构成,彼此由透亮裂隙分隔。束中细胞为形状大小一致的梭形细胞,具有嗜酸性胞浆和卵圆形或波状核,肿瘤由薄的囊样结构与周围真皮分隔。多发性黏膜神经瘤除无囊壁外,其组织象与栅栏状包膜性神经瘤相似。

免疫组化神经纤维瘤根据其主要细胞类型而有不同的抗原表达。S-100蛋白及4型胶原对神经鞘细胞呈阳性表达,表皮膜抗原对神经衣细胞呈阳性表达,vimentin对成纤维细胞和神经鞘细胞呈阳性表达,神经丝和髓磷脂碱性蛋白对轴突和髓磷脂鞘呈阳性表达。

栅栏状包膜神经瘤和外伤性神经瘤,其所构成的细胞S-100蛋白染色阳性。外伤性神经瘤其周围鞘的神经束膜细胞呈上皮膜抗原阳性。栅栏状包膜神经瘤仅其外包膜,对上皮膜抗原呈阳性反应。银染色和神经丝染色示该编织束在两种损害中均含大量轴突,常见明显的髓鞘形成,可通过查到髓鞘碱基蛋白抗体和CD57抗原而证明。

此外,本病还可有脑膜膨出、脊髓空洞症、和先天性畸形等病变。有些病人尚有神经系统以外的病损,如代谢性骨病引起骨质增生、颅孔闭塞、因正常骨质被成纤维细胞和纤维细胞所取代而使骨质稀疏、囊肿形成;以及先天性脊柱异常、骨囊肿、胫骨假关节形成;也可有某一肢体及半侧舌或面部的肥大、脊柱侧弯等。还有报告大脑皮质组织学异常、灰质异位岛区和局限性神经胶质增生等,这可能是产生智力迟钝的原因。

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肿瘤通常为良性,且生长缓慢。大约3%~4%可发生恶变,尤其大型丛状神经瘤更有恶变可能。恶变多为周围性肿瘤,中枢的肿瘤极少有恶变。皮肤纤维瘤和纤维软瘤系由纤维组织增生所形成。多位于真皮或皮下组织,无细胞膜,皮肤色素斑由表皮基底细胞层内黑色素沉积所致。

多发性黏膜神经瘤,常伴发甲状腺髓癌,双侧嗜铬细胞瘤和弥漫性胃肠道节神经瘤病。

患者多为成年人,男女发病几率相等。神经纤维瘤可有3个良性分期,即迟发性、活跃性和侵袭性;但也可转变为肉瘤。

1.临床分型 本病临床有七种类型。

1型NF:占所有NF患者的85%以上。患者出现多数神经纤维瘤,大小数毫米至数厘米不等,并出现多数广泛分布的咖啡斑,很少或无神经系统损害。约1/4的6岁以下的患儿和几乎所有老年患者出现虹膜Lisch结节。

2型NF:与1型的区别为出现双侧听神经瘤。

3型NF和4型NF:类似2型NF,但出现较多数的神经纤维瘤。

以上4型发生视神经胶质瘤、神经鞘瘤、脑脊膜瘤的危险性较大,且呈常染色体显性遗传。

5型NF(节段型或皮节型神经纤维瘤病):通常为非遗传性,考虑由后合子体细胞突变所致。可呈双侧性。

6型NF:临床无神经纤维瘤,仅见咖啡斑。其诊断为咖啡斑必须在两代中发生。

7型NF:患者20岁后才发生神经纤维瘤,是否为遗传性尚不明。

2.临床特征 特征性损害主要为神经纤维瘤,其他依次为咖啡斑、腋部雀斑、巨大色素性毛痣、骶部多毛症、颅回状皮肤和巨舌。

皮肤症状:

①咖啡斑:几乎所有病例出生时可见皮肤牛奶咖啡斑,色素沉着为本病的标志性损害,是神经纤维瘤的特征之一,形状大小不一,边缘不整,不凸出皮面,好发于躯干非暴露部位。呈色素均匀一致的淡棕色或深棕色不规则圆形或卵圆形,数目不定,大小范围可以从广泛的黑斑到散在性斑块,瘤体内亦可含有色素细胞。直径1.5~5cm(儿童最小直径为0.5cm)的咖啡斑,见于出生一岁的婴儿。青春期前6个以上>5mm皮肤牛奶咖啡斑(青春期后>15mm)具有高度诊断价值,通常提示为l型NF。部分可呈正常肤色,或略带淡红色。

②皮肤纤维瘤和纤维软瘤:皮肤神经纤维瘤为真皮肿瘤,在儿童期发病,单发或多发的皮面或皮下肿物, 突出皮面或皮下可触及的圆形、梭形或不规则肿物,质地可韧可软。瘤体表面或光滑或粗糙,大小不等,小者如米粒,多为芝麻、绿豆至柑橘大小,有蒂或无蒂,大者重达数千克,可松弛悬垂于体表,呈带状。主要分布于躯干和面部皮肤,也见于四肢,多呈粉红色、肉色、果红色不等,数目不定,可多达数千,触之柔软如疝状。软瘤固定或有蒂,触之柔软而有弹性。浅表皮神经的神经纤维瘤似珠样结节,可移动,可引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常。用手指轻压可将柔软性肿瘤推向脂肪层,松开手指则弹回,可与脂肪瘤鉴别。

A.软疣样增生:皮肤上软疣状的肿瘤增生,全身散在分布,数量不等,数个至数千个。

B.皮下梭形神经瘤。

C.丛状神经纤维瘤:少见。是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤,常伴皮肤和皮下组织大量增生,引起该区域或肢体弥漫性肥大,称神经纤维瘤性象皮病。为沿周围神经缓慢长出的结节,呈弥漫性肿胀,界限不清。肿瘤可高度增生,发生皱褶,臃肿下垂,触摸时犹如一袋蠕虫。丛状神经瘤常明显地出现在某一神经分布区域,如手部正中神经,面部第五、第八脑神经,或上颈部神经的分布区等。当第八脑神经波及时,就可以引起单侧或双侧耳聋。本瘤如发现基底与深组织开始有紧密固定或快速长大,或局部剧痛时,应怀疑恶性变的可能。

部分瘤体无包膜,肿瘤向外生长,四周境界不甚清楚,往往导致局部和邻近器官的垂坠变形移位,造成明显畸形和功能障碍,即称神经瘤性象皮病(elephantiasis neuromatosa)。

③其他皮肤损害:全身和腋窝雀斑也是特征之一,大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤,位于中线提示脊髓肿瘤。临床上可误诊为黑色素病。腋窝部雀斑可伸展至颈部,发生于腹股部者可伸展至会阴部。此外皮肤可见青铜色着色和过度色素沉着。亦有伴发黄色肉芽肿者。

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