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小儿霍奇金病

2019-11-13 15:29

小儿霍奇金病(小儿何杰金病,小儿何杰金氏病,小儿淋巴网状细胞瘤)

发病原因

HD的病因及发病机制不明。许多研究提示病毒感染及免疫异常可能是发病因素。

业已证明,很多动物如鸡、小鼠、猫和牛的恶性淋巴瘤可由病毒引起。在人类,虽然多年来人们考虑到淋巴瘤的某些临床表现如发热、多汗、白细胞增高等在许多方面很像感染,直到近年才证明部分淋巴瘤确为病毒所引起。

1.感染因素 很多动物如鸡、大鼠、小鼠、猫和牛的淋巴瘤可由病毒引起,通常是RNA病毒。目前,从流行病学、病毒学和免疫学方面均证明伯基特淋巴瘤的发生与Epstein-Barr病毒有密切关系。大多数伯基特淋巴瘤患儿血清中EB病毒抗体滴度明显增高。HD与传染性单核细胞增多症的既往史及EB病毒的接触有关,由于EB病毒导致的传染性单核细胞增多症患者发生HD的危险性是一般人群的3~4倍。

有关淋巴瘤的病因研究大多是从高发区或高发人群开始的。

2.免疫因素 一些先天性免疫缺陷病,如无丙种球蛋白血症,较易发生淋巴瘤;肾移植接受免疫治疗者,其发生肿瘤的危险性比正常人高200倍,其中1/3是淋巴瘤。又如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、免疫性溶血等自身免疫性疾病,易并发淋巴瘤。HD患者常有淋巴细胞转化率和玫瑰花结形成率降低、皮肤迟发超敏反应阴性等细胞免疫缺陷表现。在疾病进展期IgG、IgA及IgM均下降,以IgM下降明显,特别是淋巴细胞减少型尤著,说明体液免疫亦有缺陷。

1.病毒 人类淋巴瘤最早证实的是Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关。在中非此病主要发生于3~12岁的儿童,与一定气候条件有关,可占当地儿童肿瘤的半数以上,只有5%的患者年龄超过20岁。在世界其他地区虽然也有散发的病人,但均属较罕见的病例。通过细胞生物学技术业已证明在Burkitt淋巴瘤98%的肿瘤中可找到EB病毒的基因组,但在散发的Burkitt淋巴瘤中则只有15%~20%含有EB病毒。流行区病人EB病毒的壳抗原抗体全部阳性,且滴度高。壳抗原阳性的儿童中发生此种肿瘤的风险为对照组的30倍。用EB病毒感染某些猿类,可引起与Burkitt淋巴瘤相似的恶性淋巴组织增生病变。因此,目前认为本病是非洲儿童在婴幼儿期重度和持续EB病毒感染,免疫功能受到抑制,癌基因被激活,导致B淋巴细胞恶性增殖的后果。目前认为由蚊子传染的疟疾仅是一种辅助因素,疟疾感染使淋巴网状系统发生改变,对病毒的触发癌变作用易感。B细胞的感染受T淋巴细胞控制,病毒的核蛋白质(如EBNA-2,EBNA-3)和膜蛋白可诱导B细胞增殖。

3.遗传和环境因素 文献报道,HD和其他恶性淋巴瘤可发生在一个家族的多个成员中。估计一个HD患者的近亲发生此病的危险性比一般人群高3~5倍。在单卵双胞胎中HD的发病危险性比一般人群高100倍,而在杂合的双胞胎中则没有升高的危险性。有报道组织相容性抗原与HD有明显关系,即HLA-A11和W5、HLA-B7和W15者易患HD。部分有染色体异常的疾病,如先天愚型、先天性睾丸发育不全者,淋巴瘤的发生率较高。一些资料显示,HD的发生可能和环境有关;也有报道其发生与服用苯妥英钠及接触家畜特别是兔有关。

在HD患者中EB病毒感染也较常见,但二者之间的关系目前尚不清楚。EB病毒感染与鼻咽癌及传染性单核细胞增多症相关。文献中已有很多报道HD可与后者并存或发生于先前患过传染性单核细胞增多症的病人。最近的研究通过PCR技术发现50%的R-S细胞表面有EB病毒的基因组成其壳RNA,在混合细胞型最为多见。因我国淋巴瘤与EB病毒的关系也很受重视。由于我国为EB病毒的高感染区,正常人群中EB病毒的感染率很高。

发病机制

另一重要发现是成人T细胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等从一例蕈样霉菌病肿瘤组织中分离到C型RNA病毒,称之为T细胞白血病淋巴瘤病毒。这是一种很特殊的反转录病毒,核心为单股的RNA,外有包膜。病毒有核心蛋白、包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和逆转录酶)3种结构蛋白质。经Gall等证明与以后法国学者Montagnier分离的AIDS病毒近缘(人获得性免疫缺损病毒,HIV)。至今,已在近10名T细胞淋巴瘤患者的肿瘤标本中分离到这种病毒,认为是一种高度特异性的病毒。与此同时,日本学者根据对成人T细胞淋巴瘤的流行病学调查,发现高发于四国南部和九州,发病高峰在夏季,患者多从事农业、渔业与林业,并常有过去营养条件差容易受到热带病感染等因素,考虑很可能与病毒和丝虫病感染有关。他们也独立地分离出RNA病毒,称之为ATLV。经过研究ATLV与HTLV相同,也是成人T细胞淋巴瘤/白血病的致病因素。但通过大量血清学研究,我国的T细胞淋巴瘤与HTLV-1并无肯定关系。迄今,我国仅有4例与HTLV-1有关的病例报道。

病变组织中常有正常淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞、组织细胞反应性浸润,伴有细胞形态异常的R-S细胞。R-S细胞大而畸形,直径≥15~45μm,有丰富的胞浆,多核或多叶核,核膜染色深,有细致的染色质网,在核仁周围形成淡染的圈影、核仁大而明显。未见到R-S细胞时很难诊断本病,但在其他一些疾病中如传染性单核细胞增多症、非霍奇金淋巴瘤及其他非淋巴系恶性肿瘤中也可见到类似细胞。

病毒引起淋巴瘤的详细机制尚不完全清楚。病毒的复制与一种逆活化因子的产生有关,后者诱导REL基因的表达,使细胞增殖。需要通过另一些因素使细胞恶性转化。在高发区很多人感染了HTLV-1,但只有少数发生T细胞淋巴瘤。因而支持宿主因素包括遗传因素可能具有一定重要地位。

根据RYE分类系统,将HD分为4个组织学亚型:

2.免疫抑制 淋巴瘤的发生与免疫抑制密切相关。因器官移植需长期服药抑制免疫机制的病人,淋巴瘤的发生率明显高于一般人群,而且原发于结外的较多,有一组报告可高达69%。此外,中枢神经受侵也远高于一般淋巴瘤病人。所用免疫抑制药对淋巴瘤的发生也有影响。在应用环磷酰胺为主的方案中,淋巴瘤占原发癌的26%,且发生的较早。而应用依木兰类的则只占11%。应用抗CD3单克隆抗体的病人,淋巴瘤占第2个原发癌的64%。另一个受到广泛注意的事实是,很多原发性免疫缺损及获得性免疫缺损患者也易发生淋巴瘤和其他肿瘤。尤其是同时伴有EB病毒感染的病人,淋巴瘤的发生率更高。

1.淋巴细胞优势型(lymphocyte predominant,LP) 占10%~15%,男孩及小年龄患儿多见,临床病变常较局限。

3.细菌感染 近年有报道胃幽门螺杆菌不但可导致慢性胃炎、胃癌,也可引起胃淋巴瘤的高发。有的病人经抗生素治疗后淋巴瘤可缩小。美国有些权威组织如NC-CN近年所制定的治疗规范中,已经把抗生素治疗定为黏膜相关淋巴瘤的首选方法。这是应用抗生素治疗肿瘤的第1个范例。

2.混合细胞型(mixed cellularity,MC) 10岁以下儿童多见,R-S细胞较易见,上述各种类型的反应性细胞浸润,可见有灶性坏死和纤维化。临床上病变范围常较广泛,伴有淋巴结外病变。

4.环境因素 美国早年曾报告中西部农民中由于使用杀虫剂和农药,淋巴瘤发病率高于正常人群数倍;美国海军曾从事油漆轮船及曾接触氟的退伍军人中淋巴瘤发生率也高,但很难说明其机制。比较肯定的是原子弹受害者,曾接受1Gy以上辐射的广岛居民及曾因脊柱炎进行照射治疗的病人,淋巴瘤的发生率均高于正常人群2倍。临床上曾接受放射及化学治疗的HD病人发生第2个原发癌的明显增多,特别是大细胞淋巴瘤,且常侵犯消化道。

3.淋巴细胞削减型(lymphocyte depleted,LD) 在儿童中较少见,HIV感染病人中多见,病变中有大量畸形的恶性网状组织细胞和R-S细胞,淋巴细胞少见,有广泛的坏死和纤维灶。

5.其他 某些先天性免疫缺陷病,如毛细血管扩张性共济失调、Wiscott-Aldreich综合征、Chediak-Hig综合征等亦常并发恶性淋巴瘤。其他长期应用免疫抑制药治疗的所谓“免疫炎性(immunoinflammatory)”疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Sjögren综合征、免疫性溶血性贫血等亦可并发恶性淋巴瘤。14号染色体的长臂易位,也与恶性淋巴瘤的发生有关。此外,早为人们所知的长期服用某些药物(如苯妥英钠、去氧麻黄素等)亦可诱发淋巴瘤。对恶性淋巴瘤的病因研究,显示出多种因素与本病的发生有关,而其具体过程和详细机制尚待进一步阐明。

4.结节硬化型(nodular sclerosing,NS) 在儿童中最常见,易见R-S细胞,淋巴结有包膜,胶原性束带从包膜延伸将淋巴结隔成多个小结,临床上以下颈部、锁骨上、纵隔发病为多见。

发病机制

1.发病年龄和性别 学龄及学龄前儿童发病较多,多数报道最小年龄为2、3岁,多为2岁以上儿童,偶有婴儿病例报道。男性明显多于女性,男女比例达3∶1以上。

1.非霍奇金淋巴瘤的发病机制 由于淋巴细胞的分化阶段不同,因而在受侵的淋巴结或淋巴组织中可出现不同阶段的瘤细胞。在同一病灶中,可有低分化的瘤细胞,也可有分化较为成熟的细胞。随着病变的进展,恶性淋巴瘤的组织学类型可有转变,如结节型可转变为弥漫型。

2.发病方式及原发损害部位 本病多起自淋巴结,特征为无痛性淋巴结肿大,但触摸起来有“橡皮样感”。肿大的淋巴结经常存在数周或数月,增大或缩小均与是否给予抗生素治疗无关。多数儿童以无症状的颈部淋巴结肿大起病,占60%~90%,并沿相邻的淋巴通路扩散,病程进展较缓慢;有时病灶可自横膈以上跳跃到横膈以下,而首先累及脾脏及脾门淋巴结;少数以顽固性咳嗽开始,经X线检查发现纵隔肿块。也有因弛张高热或多组浅淋巴结轻度肿大,经活体组织检查而确定诊断。偶有原发损害在深部淋巴组织,有时虽发热、贫血等全身症状已很明显,但仍难于确定诊断。

增生的肿瘤组织可呈单一细胞成分,但由于原始多能干细胞可向不同的方向分化,有时细胞成分可是两种以上或多种多样的。

3.全身症状 非特异性症状包括发热、乏力、厌食、轻度消瘦、瘙痒。原因不明38℃以上发热或周期性发热、6个月内体重减轻10%以上、大量盗汗时应想到本病。

近年来由于单克隆抗体和免疫组化的广泛应用,已有可能辨别不同分化阶段的T、B淋巴细胞。

4.淋巴结肿大 无痛性锁骨上、颈部或其他部位淋巴结肿大为最常见,淋巴结质硬有橡皮样感觉。约2/3的病人就诊时有不同程度的纵隔浸润,引起咳嗽等气管、支气管受压症状。肿瘤原发于锁骨上、颈部较多见,腋下、腹股沟、腹腔淋巴结为原发者相对少见。肿块增大时可产生相关部位的压迫症状。

发生于包膜下皮质胸腺细胞的肿瘤通常是T细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤。所有其他T细胞淋巴瘤都是来自比较成熟的T细胞,CD4阳性,其中包括成人T细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病、Sezary综合征、多数所谓的周围性T细胞淋巴瘤(国际工作分类中的弥漫大细胞、免疫母细胞和混合性淋巴瘤)及半数以上的T细胞慢性淋巴细胞白血病。有一些周围T细胞淋巴瘤、近半数的T细胞慢性淋巴细胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病,CD8阳性。

5.可合并免疫功能紊乱 如合并免疫性溶血性贫血,有贫血、黄疸、网织红细胞升高、Coombs试验阳性。合并免疫性血小板减少症时,有血小板减少、出血倾向、血小板相关抗体增高、骨髓巨核细胞成熟障碍。

B细胞淋巴瘤的特异性抗体较少,但有表面免疫球蛋白表达。最早期的B细胞表面有CD10、CD19的表达,细胞内有终端转移酶并有重键基因的重组。以后细胞表达CD20,细胞浆内产生μ重键,K轻键基因的重组、λ轻键基因的重组及终端转移酶脱失。这些代表发展中的前B细胞阶段。细胞丢失CD10的表达以后即成为不成熟的B细胞,表面有IgM表达。以后细胞表面表达CD21受体膜上产生IgD和IgM。所有B细胞的发展阶段都是在抗原刺激下发生的,同时免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被启动而分泌。此后,细胞丢失CD21、CD20和表面免疫球蛋白,获得浆细胞的标记物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。这是细胞滤泡中心B细胞的发展过程,发生恶性变后即成为淋巴细胞淋巴瘤。

6.临床分期 准确的临床分期是制定正确的治疗方案和估计预后的前提。分期可分为临床分期,指临床检查所发现的侵犯范围;病理分期,系包括剖腹探查、外科取样及骨髓活检后所发现的侵犯范围。

滤泡中心B细胞的成熟和免疫球蛋白基因的启动均受T辅助细胞调控,但也有一些不明的B淋巴细胞。套细胞区的B细胞似乎相对比较少受T细胞的影响,这些细胞CD5阳性,这是一全T细胞标记物,似乎也与免疫球蛋白无关。

国际分期:目前国内外均采用1971年的Ann Arbor会议修改的分期方案,1989年在英国Cotswalds举行的会议对此方案作了补充及修改。它包括了原来Ann Arbor分期所没有的特征,如表现形式、年龄、性别、纵隔肿块的评价、血清LDH、白蛋白、总淋巴细胞计数及侵犯淋巴结的数目。除年龄外,该国际分期修正方案也适用于儿童。根据病变侵犯的解剖部位,界定疾病分布的广泛程度进行分期的目的是为临床治疗提供依据。

多数急性淋巴细胞的白血病来源于前B细胞,Burkitt淋巴瘤及白血病来源于表面IgM阳性的不成熟B细胞,多数滤泡性和弥漫性B细胞淋巴瘤来自成熟的或活化的B细胞。巨球蛋白血症(Waldenstrom综合征)和多发性骨髓瘤则来自分化的终末阶段,慢性淋巴细胞白血病表达CD5,弥漫性中等分化淋巴瘤表达CD5及CD10,可能说明这些是来自套细胞区而不是滤泡中心的B细胞。

临床分期:各期还根据有无全身症状分为A和B两组,无全身症状者为A组,有则为B组。

有些淋巴瘤的免疫分型及临床表现还很混乱。弥漫大细胞淋巴瘤可能最不均一,可来自B细胞、T细胞及组织细胞。所以,这些病人的预后不完全取决于临床分期。成人T细胞淋巴瘤从免疫表型来说是来自成熟的T细胞,但临床表现很凶险,来自不成熟T细胞的淋巴母细胞淋巴瘤。这些,都有待进一步研究,特别是不同基因在其中的作用。

①全身症状包括:

2.霍奇金淋巴瘤的发病机制 绝大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性细胞遗传学异常,这种异常随不同病例而不同,且克隆内异常也为异质性,提示染色体不稳定。许多病例显示14q异常,类似B细胞性淋巴瘤,但很少发生t的异常。2个研究组应用荧光原位杂交技术(伴或不伴荧光免疫分型),发现所有霍奇金淋巴瘤病例的RS细胞显示克隆数值异常。早期报道中,约1/3的霍奇金淋巴瘤中发现Bcl-2重排,但其他实验室未检测到Bcl-2重排。而且,在高反应性组织中如反应性扁桃体中也发现Bcl-2重排。与EBV有关的转化蛋白能够上调培养细胞中的Bcl-2,这一证据进一步表明Bcl-2表达与霍奇金淋巴瘤之间的关系。Bcl-2过度表达的免疫组化研究得到的结论并不一致。但是,Bcl-2表达似乎与组织学、EBV或t易位无关,Bcl-2表达的增强可能存在于背景细胞,并且对霍奇金淋巴瘤的发病不起重要作用。但一个研究组应用细胞遗传学分析法,明确证实了肿瘤细胞存在Bcl-2重排,而不发生t。最近,在霍奇金淋巴瘤中发现新的凋亡抑制因子Bcl-X,94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X为阳性,且大多数RS细胞为高强度表达。在非霍奇金淋巴瘤中表达率低,但网状中心淋巴瘤除外。故推测,Bcl-X在RS中的异常表达对于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的发病原因。未发现Bcl-X与EBV表达存在相关性。经免疫组化分析,在CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已检测到P53抑癌基因表达。但是最近的研究发现,在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS细胞都无P53突变。

A.体重减轻,就诊前6个月内无其他原因体重减轻10%以上。

最近,Humboldt等报道,从HL病人淋巴结活检样本中,IκBα mRNA在HRS细胞中过度表达,并检测到IκBα基因突变,产生C端截断的蛋白质,推测此蛋白质不能抑制NF-κB-DNA结合活性,而防止HRS细胞凋亡,并引发增殖。因此与HL发病有关。

B.发热,原因不明的发热,体温经常在38℃以上。

NLPHL的细胞遗传学资料很少,而且细胞遗传学异常的研究结果也不一致。Tilly等报道的大系列HL中,只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等报道了一例高二倍体NLPHL,6q-, 2l,及几个未明确的标志。研究发现,起源于NLPHL的DEV细胞系列具有下述核型异常:48,XXY,t,t,del3,-2, 12, mar。分析HL的倍体情况,5例NLPHL中3例为非整倍体,未检测到四倍体,而四倍体常见于经典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中检测到,应用免疫组化检测Bcl-2蛋白表达,阳性病例数很少。据此推测,Bcl-2转位可能对NLPHL发病不起重要作用。

C.盗汗,夜间或入睡时出汗。

肿瘤细胞的起源,长期以来一直认为,HL中不同组织学类型代表同一疾病的形态学变异,其中HRS细胞处于反应性背景中,而每一组织亚型均有特征性细胞组成。在过去20年中,人们逐渐发现上述概念只是部分正确,如结节性淋巴细胞为主型HL与HL的其他类型不同,是不同的生物学疾病。

②检查项目及分期程序:临床分期所需进行的检查项目及分期程序如下:

经典HL中HRS的细胞起源:最早有关HRS表达Ig的免疫组化研究如1974年Garvin等及随后Taylor等,他们的研究证实在HL活检标本中可获得HRS表达IgG的结果,表明HRS起源于产生Ig的B细胞,但是其他免疫组化研究显示HRS起源于非淋巴系细胞。其后直到单克隆抗体技术的应用,发现了CD30分子。证明经典HL的HRS选择性表达CD30,而正常个体只在一些活化的淋巴母细胞中表达。这一资料首次证明HRS为淋巴细胞起源。基因水平研究表明,HRS发生克隆性Ig基因重排,在Rajewsk系列中13例HL中检测到12例,stein也报道25例中检测到24例发生重排,证明95%的HLs为B细胞起源。序列分析证明,在重排的V区具有高负荷的体细胞突变。由于一些经典HLs的HRS细胞表达一或多个T细胞抗原以及40%的HL中的细胞系列具有T细胞表型和基因型,故推测剩余的5%经典HL起源于转化的T细胞。但由于在HRS细胞中还未检测到重排的TCR基因,这一推测无法证实。最近的研究发现,经典HL起源于生发中心B细胞而不是生发中心后B细胞;B细胞系子代可发生两种独立的转化,一种形成HRS细胞,另一种形成NHL;产生HL的转化完全改变了普通祖细胞的形态学和免疫表型(不表达CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下调突变机制,表达CD30和CD15)而转化为NHL的细胞或多或少保留了B细胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS细胞群体完全起源于单个转化细胞,并克隆增殖。WHO分类中认为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起自生发中心母细胞分化阶段的B细胞,而经典型霍奇金淋巴瘤98%起自生发中心分化阶段中的成熟B细胞。

A.常规检查项目:

NLPH中淋巴细胞和组织细胞的细胞起源:淋巴细胞为主型HL,是特征性的肿瘤细胞[淋巴细胞和组织细胞]的亚型,与进行性转化的生发中心的巨大结节有关。免疫组化研究表明H和L细胞是B细胞系列。因为它们表达大量B细胞标志包括CD19,CD20,CD22,CD79a和J链,且最近的分子学研究也提示:H和L。细胞是转化的中心母细胞。在主要的克隆群体中,免疫球蛋白重链持续发生体细胞高突变。在发达国家,EBV很少与H和L细胞有关联,可能与本病发病无关。H和L细胞常被CD3 、CD4 、CD57 、CD40、L-的T细胞围绕,但此T细胞玫瑰花结的意义尚不清楚。NLPHL可能与大细胞淋巴瘤共同发生或转为大B细胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中,B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相关性。NLPHL也可具有与富组织细胞B细胞淋巴瘤相似的结节或大块区域,至少某些HRBCL病例起源于NLPHL。富T细胞B细胞淋巴瘤也可能存在上述情况。有关NLPHL细胞基因方面的资料很少,且各研究组所报道的细胞基因异常也不一致。

a.病史:特别注意有无“B”组症状,活体组织标本的检查与复审。

细胞因子:霍奇金淋巴瘤的主要组织学特征为:相当数量的胶原硬化、炎症细胞和恶性RS细胞。而RS细胞及背景细胞产生的细胞因子导致了各亚型上的区别。在这些细胞之间有复杂的旁分泌和自分泌作用。RS细胞和反应性细胞产生的各种细胞因子既影响RS细胞又影响周围细胞环境。例如,转化生长因子-β1,mRNA在结节型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒细胞中已被测到。尽管TGF-β1的作用决定于它与其他因子和靶细胞的相互作用,但它可以刺激成纤维细胞增生并产生胶原,可能对胶原的形成起着重要的作用,后者是结节型霍奇金淋巴瘤的特征。对本病的发病起重要作用的另一细胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒细胞的生长因子,而嗜酸性粒细胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景细胞,在RS细胞中也发现了IL-5mRNA。此外,RS也分泌IL-1,IL-9,肿瘤坏死因子-α,粒细胞-巨嗜细胞克隆刺激因子和巨嗜细胞刺激因子。IL-6存在于l0%~60%的RS细胞中,它可诱导浆细胞增生并能促进淋巴细胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同组织学特征可能是RS和反应性背景细胞如T淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性细胞分泌的多种细胞因子网络的结果。

b.全身体检:特别注意淋巴结肿大,包括滑车上淋巴结、咽淋巴环、肝脾肿大、骨压痛。

1.局部表现 在临床上,恶性淋巴瘤大多首先侵犯表浅和纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结,少数可原发于结外器官。从中可以看出,首先为表浅淋巴结受侵的占69.6%,如果对本病有相当认识诊断并不困难。

c.实验室检查:血细胞计数、血沉、尿素氮、尿酸、电解质、肝功能测定,骨髓液抽吸及活检。

淋巴结肿大:较多的患者在早期表现为无痛的颈部淋巴结肿大,以后其他部位亦陆续发现。淋巴结可从黄豆大到枣大,中等硬度,坚韧,均匀,丰满。一般与皮肤无粘连,在初期和中期互不融合,可活动。到了后期淋巴结可长到很大,也可互相融合成大块,直径达20cm以上,有的患者从起病即有多处淋巴结肿大,很难确定何处为首发部位。

d.放射学检查:胸部摄影,双足淋巴造影,静脉尿道造影。

纵隔:纵隔也是好发部位之一。多数患者在初期常无明显症状。受侵的纵隔淋巴结,可以是单个的淋巴结增大;也可以是多个淋巴结融合成巨块;外缘呈波浪状,侵犯一侧或双侧纵隔,以后者较多见。晚期可出现压迫症状。

B.必要时检查项目:胸部和腹部的CT扫描;剖腹探查,淋巴结与肝脏活检,脾脏切除;骨骼放射摄影,放射性核素骨显像;67Ga闪烁扫描图。

肝与脾:原发性肝恶性淋巴瘤少见,文献仅有个例报道。继发侵犯肝脏的并不少见。有肝受侵的预后不佳,比有全身症状的还差。

阳离子放射断层(positron emission tomography,PET):对于HD的评估是一个重要工具,但与磁共振一样不做常规应用。对于有明确部位的疾病,检查阳性率为86%,而且还能发现以前不能检查出来的而要通过活检才能确诊的疾病,对于治疗后微小残留病灶、结外侵犯病变和转移及复发的监测也有重要作用。

结外器官:一般发生于NHL,在罕见的情况下HD亦可有结外器官如骨、咽淋巴环、皮肤、消化道、中枢神经系统等。

病理分期:是指除了上述临床检查外,再加上以下项目检查所发现的病变范围。

2.全身表现

①双侧髂后上棘骨髓穿刺活检。

全身症状:约10%的患者可以发热、皮痒、盗汗及消瘦等全身症状为最早出现的临床表现。随着病情的发展有乏力和贫血。一般随着病情的进展,全身症状可以加重。这类患者中可有淋巴细胞减少。纵隔和腹膜后恶性淋巴瘤伴有发热、皮痒的较多。

②剖腹探查,包括脾切除活检,肝穿刺及楔形活检,以及腹主动脉旁、肠系膜、肝门及脾门淋巴结取样活检,必要时亦可用腹腔镜代替剖腹探查。

持续发热、多汗、体重下降等可能标志着疾病进展,机体免疫功能的衰竭,因之预后不佳。但也有的患者单有皮痒、发热而不伴有巨大肿块,经治疗后迅速好转者,预后反而较好。

应该注意,并非所有患者均需病理分期,仅在制定治疗方案,需要了解有无腹腔内隐匿病变及脾侵犯时,才需要做剖腹分期;如拟定治疗方法不决定于腹腔病变详情时,则不必做剖腹手术。此外,随着PET技术的推广应用,剖腹探查的必要性将明显减少。

皮肤病变:恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性皮肤表现,发生率约13%~53%。常见的为糙皮病样丘疹、带状疱疹、全身性疱疹样皮炎、色素沉着、鱼鳞癣及剥脱性皮炎。也可发生荨麻疹、结节性红斑、皮肌炎、黑棘皮症、色素性荨麻疹等。至于由于皮痒而引起的抓痕和皮肤感染则更为常见。晚期恶性淋巴瘤患者免疫状况低下,皮肤感染常经久破溃、渗液,形成全身性散在的皮肤增厚、脱屑。

完整的诊断必须包括疾病分期,以指导临床治疗与随访,根据体格检查及相关实验室检查可做出分期诊断,较常用的HD分期系统为Ann Arbor分期。

贫血:恶性淋巴瘤患者约10%~20%在就诊时即有贫血,甚至可发生于淋巴结肿大前几个月。晚期患者更常出现贫血。进行性贫血和血沉增快是临床上判断恶性淋巴瘤发展与否的一个重要指标。

1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素,接触毒物或放射性物质时,应加强各种防护措施;避免环境污染,尤其是室内环境污染;注意合理用药,慎用细胞毒药物等。

神经系统表现:恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性神经系统表现,如进行性多灶性脑白质病、亚急性坏死性脊髓病、感觉或运动性周围神经病变以及多发性肌病等等。病变性质可为:①变性;②脱髓;③感染性;④坏死性或混合存在。

2.大力开展防治各种感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病,做好预防接种。

免疫功能低下:由于HD患者,特别是晚期病人,免疫状况低下,可发生中枢神经系统感染,如新型隐球菌等;也可发生血源性化脓性脑膜炎或脑脓肿。恶性淋巴瘤侵犯脑实质可伴发脑出血。

3.做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼,注意饮食卫生,保持心情舒畅,劳逸结合,增强机体抵抗力。

恶性淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现、X线检查及病理学检查,但对于恶性淋巴瘤的确诊和分型,病理学检查是必不可少的。

1.血液学检查 血常规检查常无特异性异常,偶可见到嗜酸粒细胞或单核细胞增多。血沉 可增快。

诊断性治疗,在临床上常常可以看到有的患者因长期消瘦、乏力或不明原因的低热;或个别情况下有的人淋巴结肿大,因顾虑取活检造成播散,而进行诊断性放疗。但相当多的患者后来证实不是恶性淋巴瘤。

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