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结肠类癌(结肠嗜铬细胞瘤,结肠嗜银细胞瘤,

2019-11-13 15:25

小肠类癌(小肠亲银细胞瘤,小肠神经内分泌肿瘤,小肠嗜银细胞癌)

发病原因

发病原因

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小肠类癌来源于肠壁腺泡的细胞,是一种能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤,即APUD细胞瘤。

发病机制

发病机制

1.病理生理 在结肠类癌中68%位于右半结肠,其中盲肠占50%。右半结肠与阑尾、空回肠同起源于中肠,其类癌细胞类型65%属亲银性(argentaffin),35%属嗜银性(argyrophil)。亲银和嗜银细胞区别是:前者分泌5-HT,而嗜银细胞则分泌另一些功能性的活性物质。因而源于中肠的右半结肠类癌在病程晚期或伴有肝转移时可产生类癌综合征,这是由于类癌亲银细胞的5-HT分泌量超过了机体对之降解能力所致,此时血5-HT水平高于正常,在体内5-HT被分解后,24h尿5-羟吲哚乙酸量也随之增高。源于后肠的左半结肠和直肠类癌细胞系非亲银性,不分泌5-HT,故晚期直肠类癌即使伴有肝转移也不产生类癌综合征。

1.组织化学与免疫组化 小肠类癌起源于肠黏膜腺管基底部的Kulchitsky细胞,Kulchitsky细胞又称肠嗜铬细胞,典型的肠嗜铬细胞内含有分泌颗粒,在组织化学水平上具有亲银性,故又称嗜银细胞癌。小肠类癌重氮反应阳性,黏膜染色通常阴性。免疫组织化学染色,如NSE、chromogranin A、synaptophysin等阳性,提示肿瘤有向上皮和神经内分泌双向分化的反应。

组织学起源:结肠类癌的组织发生,多数学者认为来自内胚层的Kulchitsky细胞。按Williams和Sandler分法,结肠类癌归属于来源于后肠的亚群。随着结肠类癌报道逐年增多,其发生部位似乎也超出了内胚层上皮的分布部位,加之瘤细胞胞质内的神经内分泌颗粒存在,以及部分瘤细胞能产生具有功能性的5-羟色胺(这种物质与正常中枢神经系统的神经递质5-羟色胺的功能无异),因此近期的资料更支持结肠类癌起源于神经内胚层,属神经内分泌肿瘤。

2.病理形态

肉眼形态:结肠类癌多位于黏膜深部,呈球形或扁豆形,向肠腔呈结节状或息肉状突起,广基无蒂,少数有蒂形成。体积较小,直径一般在1.5cm以下,偶见大于数厘米者。瘤体质较硬,边界清楚,表面有正常黏膜覆盖,少数可出现溃疡,形成脐凹样外观。切面呈灰黄色或白色,界线清楚。部分病例仅表现为黏膜下局限性增厚,或呈广基息肉状向肠腔隆起。结肠类癌可见多发,肿瘤表面覆盖的黏膜一般完好,黏膜溃疡或出血较腺癌少见。直肠类癌多发现象少见,其瘤体直径常小于1cm,可活动,大于1cm肿瘤常突入肠腔形成蕈状肿物,伴溃疡,偶尔发生肠管狭窄,以结节状和息肉状多见。

大体形态:约80%的小肠癌发生在回肠端60cm的范围内,其在黏膜下生长,多为1~3cm的黏膜下结节,呈广基息肉状。偶有大于10cm者。切面呈灰白色或淡黄色,界限清楚,质硬。部分病例仅见黏膜下层局限性增厚,或呈息肉状隆起,肿瘤表面覆盖正常黏膜,溃疡或出血少见。但20%~30%的病例可为多发性癌灶,同时可有数个或数十个癌灶。另外,约20%小肠类癌患者同时存在或以后发生身体其他部位的恶性肿瘤,其原因尚不清楚。小肠类癌生长相当缓慢。

组织形态:结肠癌的细胞形态也有分化高低之别。典型的类癌由分化良好的细胞组成,这种细胞体积较小呈多边形,卵圆形或低柱状,胞质量中等,嗜酸性,核圆或卵圆,不深染,位于细胞中央,无明显核仁,核分裂象少见。核形和细胞外形均较一致,常排列成巢团状、索带状、腺管状。在1个瘤体中,瘤细胞可以1种排列方式出现,也可以上述3种形式同时存在。电镜下在瘤细胞胞浆内可找到球形的神经内分泌颗粒。这些神经分泌颗粒有1个位于中央或偏位的不同电子密度和形态的核心,核心周围有一界膜包绕,核心与界膜之间有不同宽度的空晕。其分泌颗粒的形态和大小变异很大,结肠类癌细胞分泌颗粒的直径多在100~300nm。

组织形态及分类:镜下见瘤细胞较小,形态一致,为圆形或多角形,核小而规则,胞浆轻度嗜碱性,有嗜银颗粒及含脂空泡,颗粒内含5-羟色胺,瘤细胞形成巢状,有时其中有假菊形团样结构。类癌的良恶性不取决于细胞形态,因为发生转移的类癌,其细胞在形态上与局限的类癌细胞大多无差别,因此良恶性的区分以有无转移作为判断标准。

组织化学特点:结肠类癌的病理组织化学检测方法主要是嗜银(argyrophil)染色,嗜银染色胞浆内可见黑色颗粒。不同部位的类癌对银染反应也有差异,发生于后肠的类癌,细胞胞质颗粒大,圆形且大小一致,部分嗜银染色阳性。直肠类癌的嗜银染色大约有55%为阴性,但也有对嗜银染色呈阳性反应。

传统的观念认为类癌属于低度恶性肿瘤,但随着对该肿瘤的深入研究及随访观察,发现不同类型的类癌其生物学行为不同,恶性程度亦不同。据此可将类癌分为三类:

免疫组织化学特点:最敏感的免疫组化标记物是嗜铬素(chromogranin),该标记物的阳性表达是除组织学形态外诊断类癌的最可靠依据。其他标记物,如神经元特异性烯醇酶和角蛋白(cytokeratin)等的阳性表达对诊断类癌均有佐证意义。免疫组化显示90%的中肠类癌为5-羟色胺阳性,90%的后肠类癌为胰多肽阳性。直肠类癌可显示cytokeratin、NSE、chromogranin A和synaptophysin阳性。

①典型的类癌:是由紧密排列的多灶性实性团块或小岛所构成,可排成小梁状、缎带状、小管状、腺泡状或菊形团样。瘤细胞较小,大小较一致,呈圆形或多边形,细胞边界不清晰,染色质均细,核仁不明显,核分裂象罕见,属于低度恶性肿瘤。

结肠类癌性质的确定主要依据其生物学行为,而不是组织学形态。大多数结肠类癌尽管生长缓慢,病程较长,但仍具有恶性肿瘤浸润性生长的特性,癌组织浸润破坏局部管道壁,侵及周围组织,侵入淋巴管、血管,形成局部淋巴结甚至远隔器官的转移。血液转移常在肝脏形成转移灶,其次是肺。转移率的高低与原发灶大小和原发瘤部位有关。原发瘤<1cm、有完整包膜者,转移率为15%,>1cm者,50%以上发生转移,>2cm者几乎都伴有区域淋巴结和肝内转移。结肠类癌的转移率最高,达52%~72%,手术时多有局部淋巴结或肝转移,预后差;直肠类癌的转移率为17%~35%。类癌,尤其是分化较好类癌的转移灶,其生长较其他恶性肿瘤的转移癌缓慢,即使有转移者也能存活数年。因此,大多数类癌病例包括已有转移的病例,手术治疗能获得良好的效果。

②不典型类癌:其组织学特征与典型类癌相似,但瘤细胞伴一定程度的异型性,表现为核的多形性,核染色质增多,核仁清楚,核分裂象多见,并可见瘤细胞灶性坏死,属于中度恶性肿瘤。

结肠类癌具有多发或多源性肿瘤的特点,发生率为2%~4.5%,但较小肠类癌的25%~35%为低。Kuiper报道,类癌合并其他部位恶性肿瘤的发生率为29%~47%,远较其他肿瘤高,而合并肿瘤半数以上是在胃肠道。由于并发肿瘤往往较类癌本身有更坏的预后,故存在类癌时,应寻找其他部位是否有恶性肿瘤存在。

③低分化神经内分泌癌:其形态似肺的燕麦细胞癌。癌细胞小,胞浆少,核深染,圆形或短梭形,核仁不明显,癌细胞排列呈不规则的实性团块或索状,常见坏死,属于高度恶性肿瘤。

2.病理类型 Williams根据胚胎发生学和血液供应,将胃肠道类癌分为:①前肠类癌:包括胃,十二指肠1、2段,胰腺;②中肠类癌:包括十二指肠3、4段,空回肠,阑尾及升结肠;③后肠类癌:包括左半结肠和直肠。

3.转移途径 类癌具有恶性肿瘤浸润生长的特性,癌浸润破坏黏膜层、肌层和浆膜层以及周围脂肪结缔组织,并能浸入淋巴管,血管引起远处转移,血行转移通常至肝脏、肺。至诊断明确时,多数小肠类癌已穿透肠壁,可直接浸润肠系膜,引起小肠系膜缩短和缠绕。淋巴结转移较常见,约30%~40%已有单纯淋巴结转移。血行转移最常见是肝脏,肝转移灶常比原发癌灶大数倍。有无转移与肿瘤的大小密切相关,据报道肿瘤直径<1cm时仅2%发生转移,1~2cm约50%出现转移,>2cm则80%已有转移。

根据癌细胞对银染色反应的差异,将类癌分为亲银性及非亲银性2类,前肠类癌细胞产生多种激素,因其量不多,所以临床上少有症状。中肠类癌细胞主要分泌5-羟色胺等,其分泌量超越了肝脏的降解能力,尤其是有肝转移的时候,常常出现类癌综合征的症状。后肠的类癌细胞可分泌多种肽类物质,如生长抑素、脑啡肽、P物质等,少有类癌综合征的表现。

据国外报道,类癌转移程度与肿瘤大小及起源部位有关。回肠类癌在首次手术时有35%~40%可发生区域淋巴结转移。如果肿瘤直径1~2cm手术时50%病人可发生转移,肿瘤直径大于2cm,80%~90%病人会发生转移。小肠类癌另一个表现是常与不同组织来源的第二原发肿瘤并存。类癌病人并存第二原发肿瘤多达30%~50%。

根据病理学类型将类癌分为典型类癌和不典型类癌,不典型类癌为低分化类癌,往往提示更多的恶性行为,典型类癌的预后明显好于非典型类癌。

4.生物学特性 小肠类癌是一种APUD细胞瘤,可分泌一些血管活性物质,如5-羟色胺、缓激肽、组织胺及儿茶酚胺等40多种肽类激素。5-羟色胺被肝脏及肺内的单胺氧化酶分解为5-羟吲哚乙酸,经尿液排出体外。若肿瘤释放大量5-羟色胺等血管活性物质,未能及时被全部分解,则可引起类癌综合征。约10%的小肠类癌患者出现典型的类癌综合征,此时,绝大多数已有肝转移。估计在出现类癌综合征之前,小肠类癌平均已生长了9年。

结肠类癌的组织学结构可分为4型:

产生类癌综合征的主要物质是血清素和缓激肽,这些生物活性物质经门静脉血流入肝脏,由用细胞灭活后再经肺细胞灭活,只有当肝内转移肿瘤分泌大量活性物质直接释入肝静脉分布到全身,或肿瘤释放出大量活性物质未被全部破坏时,患者才可出现类癌综合征。血清素对周围血管和肺血管均有直接收缩作用,对支气管也有强力收缩作用;对节前迷走神经和神经节细胞有刺激作用,使胃肠道动力增加,分泌增多。循环血清素浓度增高还可引起心内膜纤维化。

腺样型:癌细胞呈条索样相互吻合而围绕成腺管状或腺泡状、菊形团样、带状等,细胞多呈低柱状。

类癌属于神经内分泌细胞的肿瘤,具有以下三个特征:①胺含量高;②能摄取胺的前身物质(amine precursor);③含有氨基酸脱羧酶,通过脱羧作用(deearboxy-lation)使胺前身物质转化为胺肽类激素。

条索型:癌细胞排列呈实性条索,或呈双行细胞条索平行排列成飘带样,索带间有较少量的结缔组织间隔,间质反应明显似硬癌。

这些生物活性物质的出现,可引起类癌患者一系列症状,在一定程度上影响疾病的整个过程。目前所知类癌组织细胞所分泌的生物活性物质有:5-羟色胺、组织胺、血管活性肠肽、生长抑素、神经降压素、胰多肽、P物质、缓激肽、儿茶酚胺、前列腺素、胃动素、肠抑胃肽、胃泌素等。一个脏器的类癌组织可产生多种生物活性物质,而不同脏器的类癌组织可含有同一种生物活性物质。在上述众多的生物活性物质中,多数学者公认5-羟色胺及激活的缓激肽是引起类癌发作的主要生物活性物质,其他生物活性物质在类癌发展过程中的作用尚不十分清楚。

实性团块型:癌细胞排列呈由大小一致的多边形瘤细胞构成的实体巢状团块,巢间由少量含有毛细血管的结缔组织分隔。

小肠类癌在发生上属于中肠型类癌,形态学较典型,分泌大量5-羟色胺。在正常情况下从食物中摄取的色氨酸,98%用于合成烟酸和蛋白质,仅有2%色氨酸用于5-羟色胺的合成,而类癌组织细胞把60%的色氨酸摄取合成5-羟色胺。色氨酸进入类癌组织后,首先进入类癌细胞的肠色素颗粒,在其中经色氨酸-5-羟基酶作用转化为5-羟色氨酸,再经氨基酸脱氨酶作用转化成5-羟色胺,此时由类癌组织细胞释放进入血液,分别运送肝、肺,在这些脏器中经单胺氧化酶作用转化成5-羟吲哚乙醛再进入肾脏,经乙醛脱氢酶作用最终变成5-羟吲哚乙酸,由尿中排出体外。

混合型:上述3种类型可任意混合。

正常人血液中5-羟色胺浓度不高,不会出现类癌症状,而类癌病人其癌组织细胞将50%~60%的色氨酸摄取并用于合成5-羟色胺,故血中5-羟色胺水平明显增高而引起一系列临床表现。小肠类癌细胞产生的65%的5-羟色胺经肝脏灭活,后再经肾脏进一步灭活以5-羟吲哚乙酸的形式排出体外,故血中5-羟色胺水平不高,不会出现明显的类癌症状,但尿中5-羟吲哚乙酸含量明显增高。随着类癌病变的加重,一方面其类癌组织细胞产生的5-羟色胺过多,超过了肝、肺的灭活能力;另一方面,胃肠道类癌多产生肝脏转移,又可使肝脏对5-羟色胺的灭活能力减低,此时血中5-羟色胺水平明显增高,病人因之可出现临床症状。血中5-羟色胺逐渐增高,病人的症状就越明显。如类癌细胞分泌过多的肽胺类激素可产生典型的类癌综合征。

3.转移途径 结肠类癌与其他部位类癌的最大不同在于其转移率很高。在结肠发现的类癌,体积较其他部位为大,报告平均为4.9cm直径。部分原因为右半结肠肠腔大,不易早期发现。转移部位以区域淋巴结最多,其次为肝、肺、卵巢。手术时,约60%有局部淋巴结或肝转移。

类癌早期常无症状或无特异症状,多数病人在剖腹探查时发现。有时可在内镜检查并取活检,经病理组织学检查时偶尔发现。肿瘤增大或发生肠套叠、肠梗阻时才发生症状。

1.一般症状 绝大多数类癌体积较小时无明显症状,临床上也多在偶尔情况下发现。若瘤结长到一定大小或生长于特殊部位时,常可引起一些肠道功能紊乱、腹痛或不同程度的梗阻症状。阑尾类癌具有阑尾炎症状,临床多误诊为阑尾炎而手术。直肠类癌较结肠类癌可较早的出现便血、黏液血便或排便习惯改变。但这些症状均和同部位的大肠腺癌引起的症状无明显区别。因此临床上正确诊断有一定困难。

1.肠梗阻 小肠类癌所致梗阻常是由于肿瘤浸润生长在局部引起显著纤维组织反应,造成肠腔狭窄或肠袢粘连成团或肠扭转、肠套叠所致,而不是肿瘤突入肠腔所致,与肿瘤直径无关。查体腹部可触及包块,肠鸣音亢进。

大肠类癌除一般和大肠腺癌相似的症状外,少数病例不论其瘤结大小,可出现一些特异性综合征称为类癌综合征。观察和研究有无类癌综合征,对临床作出术前诊断和确定治疗方法有一定帮助。

2.类癌综合征 是指类癌组织细胞释放大量肽胺类激素进入血液循环后,引起的一系列明显而有害的病征。1954年Thonson正式命名,它是由于类癌组织生长到一定程度,且有肝脏转移者才出现的一组临床表现,其出现往往标志类癌已至晚期或处于进展阶段。大约10%的小肠类癌病人有类癌综合征。其临床表现主要涉及皮肤、消化、呼吸、心脏、肌肉、神经等6个系统。有些症状为发作性,每次发作可持续数分钟,但有些症状则为持续性。

2.类癌综合征

发作性症状:

阵发性皮肤潮红:一般发生于胸部以上,如颜面、颈部、上胸部等。表现为散在的界限清楚的皮肤片状潮红,一般持续2~5min,可自行消退,若时间持续较久还会变成紫红色,局部发生水肿,心跳加快,血压下降等。皮肤潮红多由于情绪激动、过劳或进食而诱发,是类癌综合征最常见的症状之一。

①皮肤:阵发性潮红,是最常见且较早出现的症状,70%左右的病人可有此表现。呈现四种类型:一是弥漫鲜红性潮红,以面颈、前胸为主,也可遍及全身,每次发作持续数分钟,间歇期皮肤正常。二是紫色鲜红型,潮红部位与第一型相同,但持续时间长,面部呈发绀样,并可见有小静脉丛,眼结合膜发红及流泪。三是皮肤不太鲜红,其颜色介于上述两型之间,持续时间可达数小时,甚至1~2天。四是鲜红色斑片状潮红,以颈基底部最明显。

腹泻:腹泻多为稀便或水样泻,每天5~6次,最多可达20~30次,严重者导致水电解质失衡。腹泻常可伴有一时性腹痛,偶尔和其他症状同时出现。有些人腹泻发生于食后或清晨。

②胃肠症状:以水样腹泻为主,严重时每天可达20~30次,大量丢失水和电解质。腹泻常与皮肤潮红发作程度一致。如把类癌原发病灶和肝脏转移灶切除,腹泻即可停止。极少数病人可出现吸收不良综合征。伴随腹泻常有腹痛、腹胀、肠鸣。多由癌肿或纤维组织造成的肠梗阻所致。部分病人有肝脏转移时可触及肿大的肝脏,有压痛。

纤维组织增生引起的症状:纤维组织增生常发生于浆膜或内膜,如腹膜、右心内膜、胸膜、心包膜以及一些小血管的外膜等。由于上述病变,类癌病人有相应的症状和体征,出现如三尖瓣或肺动脉杂音,胸痛等。

③哮喘、支气管痉挛:常与皮肤潮红发作同时出现,轻者呈过度换气表现,重者出现哮喘及呼吸困难,严重者可因支气管痉挛而引起窒息。

气喘:常伴随腹泻或阵发性皮肤潮红而发生,一般持续10min左右,和支气管平滑肌痉挛有关。

④血流动力学变化:可引起血压波动,血管舒张性虚脱。

肠道类癌综合征是色氨酸代谢紊乱的结果。正常人只有1%的色氨酸被转化为5-羟色胺,类癌综合征出现时,病人体内可把60%的色氨酸转化为5-羟色胺。

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