您的位置:beat365亚洲官方网站 > 医学科学 > 滋养细胞肿瘤

滋养细胞肿瘤

2019-11-07 10:04

滋养细胞肿瘤(滋养层细胞瘤,滋养层肿瘤,滋养细胞疾病,滋养叶肿瘤,致溃疡性胰岛细胞瘤,滋养层细胞疾病)

妊娠滋养细胞疾病是源于胎盘滋养细胞异常增生的疾病,包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌和胎盘部位滋养叶细胞肿瘤。葡萄胎属良性病变,其余的则属恶性病变,又称为妊娠滋养细胞肿瘤。武汉协和医院妇产科李晓艳

发病原因

  1. 滋养细胞肿瘤是如何发生的?

滋养细胞肿瘤的发生原因至今不明,虽假设甚多,但只能解释部分现象,有关病因大致可归纳以下几个方面:

妊娠滋养细胞肿瘤60%继发于葡萄胎,30%继发于流产,10%继发于足月妊娠或异位妊娠。继发于葡萄胎排空后半年以内的滋养细胞肿瘤的组织学诊断多数为侵蚀性葡萄胎,而一年以上者多数为绒癌,半年至一年者,绒癌和侵蚀性葡萄胎均有可能,但一般来说时间间隔越长,绒癌可能性越大。继发于流产、足月妊娠、异位妊娠后者组织学诊断则应为绒癌。

1.营养不良学说 实验动物中缺乏叶酸可致胚胎死亡,推测母体缺乏叶酸可能和滋养细胞肿瘤的发生有关。特别在胚胎血管形成期(受孕后13~21天),如营养物质中缺乏叶酸和组胺酸,会影响胸腺嘧啶的合成,从而导致胎盘绒毛的血管缺乏以及胚胎坏死。葡萄胎的绒毛基本病理改变也符合此点。从葡萄胎的地理分布看,葡萄胎及滋养细胞肿瘤高发于以大米和蔬菜为主食的居民中,因食品烹煮过久,破坏和丢失大量蛋白质、维生素和叶酸。国外学者也证实滋养细胞疾病患者血清中叶酸活力很低。也有报道葡萄胎者尿素、肌酐浓度较对照组明显升高,血浆白蛋白和总蛋白明显降低,认为上述发现系饮食不当和分解代谢异常所致。但此学说无法解释为何双胎妊娠中一胎发展为葡萄胎,而另一胎尚可正常发育的事实。在有关葡萄胎饮食原因均无临床对照观察,无确切的资料可予证实。近年来美国和意大利的研究表明胡萝卜素缺乏与葡萄胎的发生有关。故提出在葡萄胎高发地区的妇女可采用饮食补充胡萝卜及维生素A等方法来预防葡萄胎的发生。

2.什么是侵蚀性葡萄胎和绒癌?

2.病毒学说 有报道认为葡萄胎与病毒感染有关。20世纪50年代Ruyck曾报道在葡萄胎和绒癌组织中分离出一种滤过性病毒,称为“亲绒毛病毒”,并认为这种病毒是导致滋养细胞肿瘤的原因。但迄今30余年,未再有人证实这种病毒的存在。20世纪60年代有作者通过电子显微镜检查滋养细胞肿瘤标本,见到一些细胞浆内的包涵体,类似实验性白血病中见到的病毒颗粒,因此提出滋养细胞肿瘤由滤过性病毒诱致的看法,但也有异议。

1)侵蚀性葡萄胎:指葡萄胎组织侵入子宫肌层局部,少数转移至子宫外者。侵蚀性葡萄胎来自良性葡萄胎,具有侵袭性和转移性等恶性肿瘤行为,但恶性程度不高。肌层内的葡萄胎组织继续发展,可以穿透子宫壁,并扩展进入阔韧带或腹腔,少数病例随血运转移至远处,主要是肺和阴道。预后较好。

有学者对50例妊娠滋养细胞肿瘤中人乳头状瘤病毒DNA进行检测,提示葡萄胎和绒癌中易检出HPV-18型DNA但有必要进一步研究HPV在滋养细胞肿瘤中的生物学特性和潜在的致癌作用。

2)绒毛膜癌:简称绒癌,多数继发于葡萄胎,也可发生于流产、足月分娩和异位妊娠后。患者多为生育年龄妇女,也可发生于绝经后,这是因为滋养细胞隐伏在非增值状态多年,以后因某种因素刺激变为活跃。妊娠绒癌是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤,主要经血行播散发生远处转移,最常见转移部位是肺,其次为阴道、脑和肝。在应用有效化疗药物之前,死亡率高达90%以上。如今因为诊断技术和化疗的进展,绒癌患者的预后已得到极大改善。

3.内分泌失调学说 北京协和医院临床资料表明20岁以下和40岁以上妇女妊娠后发生滋养细胞肿瘤的机会相对为高。WHO综合报告,15~20岁组葡萄胎发生率较20~35岁组为高,40岁以上发病的危险性增加,50岁以上妊娠后发生葡萄胎的危险性将是20~35岁者的200倍。此时期都为卵巢功能尚不完全稳定或已逐渐衰退特点,故联想到滋养细胞肿瘤是否与卵巢内分泌功能密切有关,卵巢功能紊乱是否与产生的卵子不健全有关。动物实验证明,怀孕早期切除卵巢,可使胎盘产生水泡样变性,因而认为雌激素不足可能是引起葡萄胎的原因之一。临床上见到停服口服避孕药的妇女,若在短期内妊娠后再流产者,常可见绒毛有水泡样变性,提示绒毛变性与卵巢内分泌不平衡有关。

3.滋养细胞肿瘤有什么病理特点?

4.孕卵缺损学说 更多的作者认为,葡萄胎的发生与孕卵异常有关。如上所述,小于20岁或大于40岁妇女中葡萄胎发生率较高,该年龄组妇女妊娠后自然流产率及新生儿畸形率也高,可能与孕卵本身缺陷有关。国内有关出生缺陷的调研资料也证明,小于20岁或大于40岁妊娠者畸形等发生率为高,此也支持孕卵缺损的有关因素,异常或孕卵虽能着床,但其胚胎部分没有足够的生活力,而滋养细胞却有过盛的生长力,因而发展为葡萄胎。

侵蚀性葡萄胎的病理特点是葡萄胎组织侵入子宫肌层或其他组织,侵入程度自数毫米至可深达浆膜面,此时可见子宫表面有单个或多个紫色结节。剖视可见子宫肌层内有缺损,或含有不等量的葡萄胎组织及凝血块。严重者整个肌层全部为葡萄胎组织所破坏。显微镜下可见绒毛结构或阴影,滋养细胞有不同程度的增生。多数病例可在静脉内找到绒毛及滋养细胞,并造成血管壁坏死、出血。

5.种族因素 葡萄胎多见于亚洲各国,特别是东南亚一带更为多见,有人认为可能与种族有关。但种族问题与环境、气候、饮食习惯、水源、传染病、动物媒介等因素相关。夏威夷的不同种族妇女中滋养细胞疾病的发病率,东方人(包括日本、中国、菲律宾)占该地居民的49%,但占该地区滋养细胞肿瘤发病人数的72%。而占人口30%的白种人,发病占14%。夏威夷人占人口不到20%,占发病的9%。

绒癌的病理特点为增生的滋养细胞大片地侵犯子宫肌层和血管,并常伴有远处转移。妊娠绒癌绝大多数原发于子宫。肉眼观察,子宫不规则增大,柔软,表面可见一个或几个紫色结节,剖视可见瘤组织暗红色,常伴出血、坏死和感染,与周围组织分界清。镜下只见增生的滋养细胞侵犯子宫肌层和血管,排列紊乱,伴有大量出血坏死,癌灶中央不易找到肿瘤细胞,边缘部可见成团滋养细胞与血凝块及坏死组织存在,但不能找到绒毛结构。宫旁静脉中往往发现癌栓。

在新加坡,欧亚混血人种葡萄胎发生率比中国人、印度人或马来西亚人高2倍。在以色列,出生在欧洲的45岁以上妇女葡萄胎的发生率较同年龄生在非洲、亚洲或以色列者明显为高。

4.滋养细胞肿瘤有什么临床表现?

6.细胞遗传异常学说 葡萄胎的细胞遗传学研究已积累了大量资料,对探讨其发生有重要的临床价值和理论意义。对染色质和染色体研究,发现绝大多数葡萄胎的滋养细胞均为性染色质阳性。性染色质在人胚胎的第11天的滋养细胞中出现,可存在于人的一生,在人的女性间质细胞中显示出两个性染色体的一个,在分裂期间可以染色的,因此在低倍显微镜下可以看见。1957年由Park发现性染色质阳性占优势,大部分葡萄胎显示为女性。后来分别有许多作者先后证实,虽然阳性和阴性的比例不一,但总是以染色质阳性者占优势。

多数侵蚀性葡萄胎在葡萄胎清除后6个月内发生。绒癌发病距前次妊娠时间长短不一,继发于葡萄胎的绒癌多在葡萄胎排出后一年以上发病,而继发于流产和足月产的绒癌约半数在一年内发病。由于侵蚀性葡萄胎和绒癌在临床表现、诊断和处理原则等方面基本相同,目前国内外各类教材和参考书均倾向于合并叙述。

1960年又有作者报道完全性葡萄胎不出现胎儿成分,其核型是父源性二倍体,即46条染色体均来源于父方,其核型表现为46,XX或46,XY。纯合子46,XX葡萄胎的发生很可能是无核卵与单倍体精子受精,继之染色体数目加倍所致。完全性葡萄胎染色体核型95%为46,XX,4%~5%为46,XY。染色体的分带技术研究证明,染色体46,XX的两个部分均来自父方,而没有母方成分。父方成分倍增的原因:①两个精子同时进入卵子;②由于具有双倍体的异常精子进入卵子;③由于卵子染色体退化,而精子染色体发生内在的自我复制。由于Y精子自我复制为46,YY无法继续生长,而只有X待于自我复制为46,XX才能生成下去。因此,葡萄胎染色体主要以46,XX形态出现。

无转移滋养细胞肿瘤

也有罕见的多倍体完全性葡萄胎。一种为三倍体父源性葡萄胎,核型为69,XXY;一种为四倍体葡萄胎为92,XXXX。四倍体完全性葡萄胎,染色体的多态性显示所有染色体均为父源性,所见到的染色体核型可能是46,XX基础上的复制,其机制可能是1个正常单倍体卵子与3个精子,或两个精子其中之一是二倍体精子受精;还有另一种是亚二倍体或超二倍体葡萄胎,即二倍体父源性完全性葡萄胎少了或多了一条染色体。

1)阴道流血:是最主要症状。产后、流产后或葡萄胎清除后,出现阴道不规律流血,量多少不定。也可出现一时期正常月经后再停经,然后再出现阴道流血。

1986年,Surani等报道鼠核配子移植试验,采用人工单性生殖方法,将父源或母源性早期生殖细胞核移植至不含卵原核的卵细胞内,当受精卵染色体全来自母方时,胚鼠可发育成25个中胚叶节阶段,但无滋养细胞生长;而当受精染色体均来自父方时,则滋养细胞增生活跃,且胚鼠仅发育成6个中胚叶节阶段,随后自行退变。说明父源和母源性基因对胚胎正常发育具有不同的和必不可少的作用,父源性基因成分对控制滋养细胞增生十分重要,而母源性基因成分则对调节胚胎生长和发育至关重要。完全性和部分性葡萄胎均表现过多的父源性染色体,从而促使滋养细胞过度增生而致发生葡萄胎。

2)子宫复旧不全或不均匀性增大:常在葡萄胎排空后4-6周子宫未恢复到正常大小,质地偏软。也可因受肌层内病灶部位和大小的影响,表现出子宫不均匀性增大。

有关葡萄胎染色体核型与恶变关系也有一些报道。Wake在分析纯合性和杂合性葡萄胎相比有较高的恶变趋势。Lawler等报道纯合性者均为父系染色体复制,杂合性若为双精子受精起源,其雄性起源的双倍体完全性葡萄胎滋养细胞过度增生较明显,发生滋养细胞肿瘤的危险性较大。

3)盆腔包块:因子宫内病灶、宫旁转移性肿块或卵巢黄素化囊肿,阴道检查时可触及盆腔包块。

部分性葡萄胎的染色体组成通常是三倍体,其中有一套多余的来自父方的染色体,几乎所有的三倍体部分性葡萄胎均是由一套母源性染色体和两套父源性染色体构成,是由双精入卵引起的。除上述通常所见的三倍体部分性葡萄胎外,还可有罕见的一种二倍体部分性葡萄胎,一种四倍体部分性葡萄胎,以及另一种亚倍体或超倍体部分性葡萄胎。

4)腹痛:一般无腹痛,当癌组织侵及子宫壁或宫腔积血时可引起下腹胀痛,也可因癌组织穿破子宫或脏器转移灶破裂或黄素化囊肿扭转或破裂引起急性腹痛。

Ohama等对部分性葡萄胎染色体核型和临床病理分析,部分性葡萄胎大部为三倍体,其组织学特点是局部的轻~中度滋养细胞增生伴有基底滋养细胞包涵体。

5)假孕症状:由肿瘤分泌的HCG及雌、孕激素的作用,表现为乳房增大,乳头及乳晕着色,甚至有初乳样分泌。

葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌的染色体变化,反映了癌变的程度,从整倍体到异倍体的变化趋势是侵蚀性葡萄胎的一个值得注意的特征,在绒癌中异倍体是常见的,同时染色的畸变程度随着恶变的增加而增加。侵蚀性葡萄胎的细胞染色体总数为52,绒癌的非整倍体和四倍体明显增多,同时内复制核型较多。对葡萄胎患者外同血淋巴细胞染色体进行观察,并对其是否为肿瘤属性进行探讨。从染色体角度提示部分性或完全性葡萄胎的肿瘤属性。

转移性滋养细胞肿瘤:大多为绒癌,尤其是继发于非葡萄胎妊娠后绒癌。肿瘤主要经血行播散,转移发生早而且广泛。最常见的转移部位是肺,其次是阴道,盆腔,肝和脑等。由于滋养细胞的生长特点之一是破坏血管,所以各转移部位症状的共同特点是局部出血。转移性滋养细胞肿瘤可以同时出现原发灶和继发灶症状,但也有不少患者原发灶消失而转移灶发展,仅表现为转移灶症状,若不注意常会误诊。

滋养细胞肿瘤遗传学的研究已逐步深入。从20世纪50年代开始研究,80年代前后越来越多的研究集中到葡萄胎的起源上,主要采用染色体多态性,酶的研究和DNA多态分析。多态性研究主要利用Q带和C带观察方法;酶的研究主要在染色体多合性基础上观察着丝点或接近着丝点区域的荧光标记,可以对远着丝点的位点上基因产物进行分析。确定葡萄胎的来源:DNA多态性为采用限制性核酸内切酶以识别人体DNA最小程度的多态型。以上遗传学研究对葡萄胎的潜在恶性因素,如完全性葡萄胎比部分性者恶变倾向大,杂合子葡萄胎比纯合子葡萄胎更易恶变等予以说明,现对恶性滋养细胞肿瘤的遗传学研究也已发展到细胞水平和分子水平,研究绒癌细胞染色体核型、数目和结构异常。癌基因存在于不同物质中,在细胞增殖和分裂过程中被正常激活,可表现为无控制地增殖状态,现发现C-myc癌基因在孕4~5周的胎盘显示一个峰值——C-myc主要表达早期胎盘的滋养细胞,其与滋养细胞增殖关系密切。已发现C-myc和C-ras两种癌基因在葡萄胎中有表达,C-myc在葡萄胎和绒癌的两种细胞成分中表达,C-fms在葡萄胎和绒癌的合体细胞中有表达,C-sis则在葡萄胎中表达而绒癌则无。上述均证实有关癌基因与滋养细胞肿瘤的增殖、发育、分化有关。

1)肺转移:因转移部位不同而产生各种症状,常表现为咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困难。急性肺栓塞时表现为肺动脉高压和呼吸循环功能障碍。转移灶较小时可无任何症状,仅靠肺部X片或肺CT检查时发现。

用免疫组化染色方法发现ras基因的表达产物野生型p21,它在早期妊娠细胞滋养细胞和合体滋养细胞中强表达,提示ras基因不仅参与早孕绒毛滋养细胞增殖,分化过程,也可能与合体滋养细胞分泌HCG和发挥侵袭功能有关,在滋养细胞增生的完全性葡萄胎中p21表达甚强,妊娠滋养细胞肿瘤作为带有父方基因的胚外层滋养细胞起源的肿瘤,它的肿瘤形成机制可能与其他体细胞肿瘤的形成不同,可能存在某种机制使p21表达随着肿瘤的恶性程度增加而表达下降。石一复等对p53抑癌基因第5~8外显子PCR扩增后DNA测序也未发现1例突变,推测带有父源基因的具有部分胚胎干细胞特征性的滋养细胞具有顽强地抑制基因突变或修复已突变的基因的能力。

2)阴道转移:为宫旁静脉逆行性转移所致,转移灶多位于阴道下段前壁,呈紫红色结节突起,破溃时可引起不规则阴道流血,甚至大出血。阴道检查时可发现。

研究表明,端粒酶RNA基因的表达和端粒酶的激活与许多恶性肿瘤的形成和发展密切相关。浙江医科大学附属妇产科医院近研究发现绒癌JAR和BeWo细胞株及绒癌组织中端粒酶RNA基因呈高水平表达,并检测到其端粒酶的活性,而人早孕绒毛和足月胎盘绒毛组织中呈阴性或低水平表达,再一次证实人端粒酶RNA和端粒酶的激活与癌细胞之间存在着特异性关系,其在恶性滋养细胞肿瘤的形成和发展中,端粒酶可能起到关键性作用。

3)肝转移:为不良预后因素,常同时伴有肺和阴道转移。表现为肝区疼痛、黄疸和消化道症状。肝B超或肝CT检查时可发现。

利用基因微矩阵芯片技术,筛选正常妊娠绒毛和葡萄胎绒毛组织差异表达的基因,以期探讨葡萄胎的分子发病和恶性转化机制。通过对正常胎盘绒毛和葡萄胎组织取材,组织提取的mRNA表达探针的制备,芯片杂交,采用包含4096个基因位点与基因表达芯片,并分别采用Cy3-dUTP及Cy5-dUTP两种探针混合杂交,结果2例葡萄胎组织中均有差异表达的基因有89条,占基因总数的2.2%,均上调者24条基因,均下调者65条基因,此结果看出大部分基因在孕周接近的正常绒毛和葡萄胎组织中的表达水平基本一致,具有明显差异表达的基因仅占所检基因总数的2.2%,且表达谱与其他肿瘤明显不同。通过基因分析发现了可能与葡萄胎发病相关的基因群,大部分基因在妊娠滋养细胞疾病中还没有证实。因此需要从核酸和蛋白水平进行验证,全面了解葡萄胎的分子发病机制,最后用于临床疾病的诊断、预防和基因干预治疗。

4)脑转移:常继发于肺转移之后,为绒癌致死的主要原因。临床病程分3期,瘤栓期时因脑组织缺血出现一过性症状,如猝然跌倒、失明、失语等。脑瘤期发生头疼、呕吐、抽搐、偏瘫以至昏迷。最后进入脑疝期,颅压不断增高而死亡。

7.免疫学说

5.滋养细胞肿瘤如何进行诊断?

有关HLA问题:对孕妇来说,胎盘是一种不被排斥的异体移植物。胚胎和妊娠滋养细胞肿瘤均有部分来自父方成分,因此,理论上讲在母体内生长,如同异体移植一样,会引起母体的免疫排斥。胚胎之所以不被斥,系绒毛外层有一种缓冲物质,能阻止移植物抗原进入母体,因而不引起母体淋巴细胞反应。已知正常胎盘有人淋巴细胞抗原,即完整胎盘所含有的细胞均可能表现有HLA抗原。至于滋养细胞是否表达HLA意见尚不一致,不知滋养细胞、绒毛间质细胞或间质血管中胎儿淋巴细胞中的哪一种成分所含有。少数葡萄胎含抗父系HLA抗原的特异性抗体。由于葡萄胎的绒毛缺乏间质血管,故胎儿淋巴细胞引起母体形成抗HLA抗体可以排除,但绒毛间质可通过胎盘完整性的破坏,直接与母体接触,仍有可能引起抗体产生,所以还不能得出结论,究竟是葡萄胎滋养细胞抑或间质细胞在母体中致免疫。

临床诊断:凡流产、足月产、异位妊娠、葡萄胎排空后出现阴道流血和转移灶症状,并有HCG升高,可诊断为滋养细胞肿瘤。

现已表明,完全性葡萄胎具有HLA抗原,对HLA分析也支持细胞遗传学结论,完全性葡萄胎是由单倍体精子受孕所致,而不是由第二次减数分裂畸变的二倍体精子所致,其染色体复制在减数分裂之后。这一机制必将导致46XX葡萄胎占优势,因为YY精子不能存活,在早期分裂时便死亡。当然其他原因引起的完全性葡萄胎也不能排除。

常用辅助诊断方法有:

据报道,有关经治疗的妊娠滋养细胞肿瘤患者及丈夫HLA类型的研究,将病人按低危、中危和高危分成3组,225例高加索患者HLA-A和HLA-B位点的总频率与正常对照人群相比无显著性差异,但是当检测抗原的不相容性时,发现患者与其丈夫的组织相容性有一倾向,即与丈夫HLA-A位点一致的患者更可能属于中或高危组中。当绒癌继发于活婴分娩之后时,孩子和肿瘤的基因应为一致,但与母亲在每一HLA位点上的某一等位基因可以不同。这种不同性的数目虽然可以确定,但由于存在某些尚未发现的特异性或仅表面上的同一性,所以其数目有时实际尚难以确定。有39例母亲和孩子配对资料表明,有67%的后代与其母亲在A和B位点并不一致,仅8%在这两位点上相同。在英国约2%的孩子在A和B两位点与其母亲相同。尽管资料表明大多数绒癌发生于HLA不相容胎儿,但有趣的是尚有少量HLA相容的病例,类似情况尚可在来自美国的资料中见到。因为大多数发生于足月产后的绒癌被认为是预后的高危因素,所以有母亲和胎儿组织相容性的资料提示,在这些病人中,更多的是HLA系统相同的病例。

1)血β-HCG测定:对于葡萄胎后滋养细胞肿瘤,HCG水平是主要诊断依据。影像学证据支持诊断,但不是必要的。凡符合下列标准中的任何一项且排除妊娠物残留或妊娠即可诊断为滋养细胞肿瘤:

在需要治疗的葡萄胎病例中,证实葡萄胎的免疫遗传学特性为葡萄胎有免疫原性。首次妊娠即为葡萄胎患者比正常妊娠有更强的免疫原性,前者被致敏者为41%,而后者仅20%。在完全性葡萄胎中致敏过程并非因为胎儿淋巴细胞,滋养细胞层和绒毛间质是致敏原。这种滋养层部位抗原的量很少,一般组织化学方法不能测得,但足以作为免疫原刺激母体发生反应。

①HCG测定4次呈平台状态,并持续3周或更长时间,即1,7,14,21日;

HLA基因控制对抗原各特殊部位的免疫反应,所以可将病人分为反应和无反应两组,采用预后评分系统,高危组病人比低危组病人更容易形成抗体,除外多次妊娠或输血等可能有机会刺激产生抗体的因素后,仍可在每一患者中观察到已表明高危组病人中HLA抗体的存在可能有抗肿瘤作用。

②HCG测定3次升高,并至少持续2周或更长时间,即1,7,14日;

血型的问题:有关滋养细胞肿瘤患者与配偶血型的报道结果尚不一致。患者与配偶血型不一致者,如,治疗后死亡率高于相一致者。B型或AB型患者在一些国家发生率较低,但患者具有这种血型,预后相对较差,而当丈夫为B型或AB型时其预后较好。来自美国、英国和新加坡的资料表明,在绒癌患者中,A型偏多,而O型较少。来自美国的资料还表明,患者丈夫的血型也为绒癌发生的危险因素,这种作用在足月产后绒癌尤为显著。在一个A型和O型比例相同的人群中,可假定不同血型的婚配的总和与相同血型婚配的总和应为一样,也即/=1。在伦敦Charing Cross医院对115例足月产后或非葡萄胎后绒癌的婚配进行调查发现,不同/相同血型婚配的比例为2.19,提示不同血型的婚配为绒癌的易患因素。来自日本的报道,葡萄胎患者中Rh阴性患者发生率低于总体人群。至今尚无血缘性或家族史对葡萄胎发生的影响方面的报道。总之有关血型问题尚需要在世界范围内收集更多资料,有关这方面的回顾性资料也应鼓励他们总结发表。

③HCG水平持续异常达6个月或更长。

WHO推荐对葡萄胎和继发于任何类型的妊娠滋养细胞肿瘤应检查患者与其丈夫的ABO血型,可能的话还包括HLA类型。如妊娠滋养肿瘤发生于足月产后,这一孩子的血型和HLA类型也应检查。如此研究可获得有关ABO和HLA对妊娠滋养细胞肿瘤发生的预后影响的信息。也可检测葡萄胎和妊娠滋养细胞肿瘤患者血清中HLA抗体,以研究患者对HLA的免疫反应。

对非葡萄糖后滋养细胞肿瘤,目前尚无明确的HCG诊断标准。一般认为,足月产、流产和异位妊娠后HCG多在4周左右转为阴性,若超过4周血清HCG仍持续高水平,或一度下降后又上升,在除外妊娠物残留或再次妊娠后,应考虑滋养细胞肿瘤。

免疫功能:滋养细胞肿瘤者免疫功能变化研究较少。日本报道,葡萄胎时细胞免疫功能亢进;侵蚀性葡萄胎时无明显变化;绒癌在治疗后有下降,但较其他癌病患者为好,所以提出对绒癌不能只考虑一般细胞免疫功能的激活疗法,还需研究患者的特异免疫功能,采用特异免疫疗法:有关滋养细胞肿瘤PHA皮试测定的报告中指出,葡萄胎PHA皮试红斑反应直径为mm,较良性肿瘤平均mm为小,侵蚀性葡萄胎、绒癌者则明显为小,平均为mm。PHA皮肤试验是一种迟发型的超敏反应,它与机体细胞免疫状态是平衡的,可反映机体内细胞免疫功能的状况。恶性滋养细胞肿瘤治疗前对PHA皮肤无反应或反应甚小,而治疗后临床症状消失,转移灶吸收后再复测PHA皮试,则皮肤红斑反应直径均可恢复到正常妇女皮试红斑反应直径10mm以上,与文献报道一致,PHA皮试有可能作为滋养细胞肿瘤预测其治疗效果、预后等参考指标。

2)B型超声检查:诊断子宫原发灶最常用的方法。病灶区早期改变为宫壁见棉团状强回声团,形态不规则,有的强光团中的部分呈弱回声。宫腔无内容物者,宫壁见散在粗大强反射光点。疾病晚期病灶,可见子宫增大、不规则,宫壁有大小不等的不规则弱反射区或暗区,暗区或孤立或相互沟通,形如“沼泽地”,无明显界限。病灶部位若经手术对照,B超所见的弱回声及暗区为宫壁的病灶坏死组织及出血,声像图所见的宫壁粗大光点为扩张血管回声,棉团状光团为浸润灶,但尚未发生坏死。

8.其他 我国广西对葡萄胎病例进行病例对照调查研究发现葡萄胎病例中家庭有癌瘤史者发生率较高。江西调查结论为每年3~5月份为发生率较其他月份为高,结婚年龄小的发生率高。微量元素铜/锌比值在葡萄胎中增高,完全性葡萄胎血浆中锌含量较部分性葡萄胎为低,侵蚀性葡萄胎与非侵蚀性葡萄胎比较锌含量低,铜/锌比值最高。也有报道硒含量与滋养细胞肿瘤恶性程度呈负相关。有关微量元素与滋养细胞肿瘤发生的关系尚待进一步探讨。

3)X线胸片:是诊断肺转移的首选的检查方法。为重要检查手段。肺转移的早期X线征象为肺纹理增粗,以后发展成云片状或结节状阴影,典型表现为棉球状或团块状阴影,边缘模糊或清楚。病灶以右肺多见,两下肺多见,外侧带多见。肺X线阴性者建议行肺CT检查,可能发现肺微小转移。

胎盘部位滋养细胞肿瘤是来源于中间型滋养细胞的肿瘤。细胞滋养细胞作为干细胞,经双途径分别分化成合体滋养细胞和中间型滋养细胞。中间型滋养细胞根据解剖部位不同又分为绒毛型、种植型和绒毛膜型3种亚型,各种亚型具有不同的形态学和免疫组织化学特征,并可分化为不同类型的肿瘤。

4)CT和磁共振检查 采用CT对肺、脑、肝转移早期诊断有价值。肺CT可见单个小结节、类圆形、边界清,两肺散在或广泛转移,病灶从米粒大小至核桃大小不等,以胸膜下居多,伴有周围炎性渗出时边界模糊。个别为单个团块病灶,常系多个病灶融合而成。脑CT转移灶可见有直径大小不等的低密度软化灶,周围见脑组织水肿。一般若有条件,滋养细胞肿瘤应将肺CT作为常规检查,有肺转移者应常规做脑CT检查为宜。

胎盘部位滋养细胞肿瘤来源于种植型细胞,可产生类纤维蛋白,人胎盘泌乳素和大量的妊娠相关主要基础蛋白。

5)磁共振成像:软组织对比度好,对显示子宫肌层有无受累非常敏感,

发病机制

发现率可达83%,而CT为50%。判断有无转移灶也很优越。但因检查费

1.正常绒毛和滋养细胞 滋养细胞来自胚胎外的滋养层。滋养层细胞生长迅速,在胚囊表面形成许多毛状突起,称“绒毛”。

用高,目前盆腔MRI仅用于临床检查不能确定的病例,脑和肝MRI也是

滋养层开始只有一层扁平立方形细胞,当形成绒毛时,这层细胞逐渐分化为两层。内层和间质接触,以往称“郎汉斯细胞”,现称“细胞滋养细胞 (cytotrophoblast)”。外层和子宫蜕膜接触,旧称“合体细胞”,今称“合体滋养细胞 (syncytiotrophoblast)”。

选择应用。

经更进一步了解正常滋养细胞具有某些独特的生物学特点,这些特点更接近于恶性肿瘤而非正常组织。滋养细胞从包绕胚囊的部位离心性侵犯子宫内膜、肌层及螺旋动脉,建立子宫胎盘循环。滋养细胞因侵犯血管,在整个正常妊娠期广泛播散在血液中,主要到肺,分娩后消失。

组织学诊断:

被覆于绒毛膜绒毛的滋养细胞称“绒毛滋养细胞”。子宫内其他部位的滋养细胞叫“绒毛外滋养细胞”。绒毛外滋养细胞形成滋养细胞柱,从绒毛锚着的基底处横贯绒毛间隙;浸润包绕胚囊底蜕膜,形成滋养细胞壳,其部分演变成光滑绒毛的上皮层;侵犯胎盘床的螺旋动脉;浸润种植部位下的肌层。

滋养细胞肿瘤可以没有组织学诊断,而仅根据临床作出诊断,HCG水平是临床诊断的主要依据,影像学证据不是必要的。当有组织获得时,应作组织学诊断,若在子宫肌层内或子宫外转移灶组织内见到绒毛或退化的绒毛阴影,则诊断为侵蚀性葡萄胎;若仅见成片滋养细胞浸润及坏死出血,未见绒毛结构者,则诊断为绒癌。若原发灶和转移灶诊断不一样,只要在任一切片组织中见有绒毛结构,均诊断为侵蚀性葡萄胎。有组织学诊断证据应以组织学诊断为准。

滋养细胞由异源性细胞群组成,形态上有3种明确的类型,即:①细胞滋养细胞;②合体滋养细胞;③中间型滋养细胞。

6.滋养细胞肿瘤临床分期和预后评分的标准是什么?

细胞滋养细胞由均匀、多角形至卵圆形的上皮细胞组成,具单个、圆形核、胞质少、透明或颗粒状,胞界清,核分裂活跃。

国际妇产联盟于2002年颁布了新的临床分期,该分期包含了解剖学分期及预后评分系统两个部分,其中解剖学分期以北京协和医院分期法为基本框架,分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期;预后评分则在原WHO评分的基础上进行了修改,总分<6分者为低危,≥7分者为高危。

合体滋养细胞由多核的、胞质丰富、双染性或嗜酸性细胞组成,在妊娠的头两星期内含大小不等的空泡,其中有些形成陷窝。合体滋养细胞缺乏核分裂现象,因其是滋养细胞中最分化的类型。

妊娠滋养细胞肿瘤FIGO解剖分期

中间型滋养细胞大多由单个核细胞组成,比细胞滋养细胞大,但也可见多核细胞型、中间型滋养细胞呈圆形或多角形,在绒毛外可呈梭形,胞质清、丰富,双染性或嗜酸性,核呈圆形和叶状、卵圆形,染色质分布不规则,核分裂少见。中间型滋养细胞与细胞滋养细胞,合体滋养细胞具有某些共同特点,但在光镜、超微结构、生物化学及功能的特点与细胞滋养细胞、合体滋养细胞显然不同。

Ⅰ期

绒毛滋养层主要是细胞滋养细胞和合体滋养细胞。中间型滋养细胞是覆盖了上述两种细胞的形态和功能特征的独立的滋养细胞类型,其是绒毛外滋养层的主要组成。

病变局限于子宫

三种滋养细胞具有不同的光镜、超微结构和免疫组化特征。

Ⅱ期

1.葡萄胎 是一种良性的滋养细胞肿瘤,故又称“良性葡萄胎 (benignmole)”。如前所述,葡萄胎有完全性和部分性两种;临床所见以完全性葡萄胎为多,部分性较少见。过去认为,部分性葡萄胎继续发展即成为完全性葡萄胎,两者是发展程度上的差异。近代细胞染色体研究证实,两者是不同性质的疾病。

病变扩散,但仍局限于生殖器官(附件、阴道、阔韧带)

临床症状:良性葡萄胎的症状常和妊娠相似,有闭经和妊娠反应。但妊娠反应常比正常妊娠早而明显,闭经6~8周即开始出现不规则阴道流血,最初出血量少,呈暗红色,时出时止,逐渐增多,连绵不断,因而病人常出现不同程度的贫血。当葡萄胎要自行排出时(常在妊娠4个月左右),可发生大出血,处理不及时,可导致病人休克,甚至死亡。在排出血液中,有时可见杂有透明的葡萄样物,如有发现则对诊断帮助很大。

Ⅲ期

在约10%病人中,除妊娠剧吐外,还可出现蛋白尿、水肿、高血压等妊娠期高血压疾病,甚至可出现子痫症状,发生抽搐和昏迷。也有发生心功衰竭。因正常妊娠很少在妊娠20周前出现妊娠期高血压疾病,如有发生应即怀疑为葡萄胎。有时病人也可有心慌气短。过去认为是合并心脏病,近年来知道是由于HCG增加导致甲状腺功能亢进。在葡萄胎中腹痛并不常见,即使有也属急性腹痛,主要发生于初孕妇子宫异常增大者。但葡萄胎将排出时,可因子宫收缩而有阵发性腹痛,此时常伴有出血增多现象。不在排出时有急性腹痛,应考虑并发症发生。葡萄胎病人肺无明显转移,但有咯血,葡萄胎排出后咯血立即消失。过去认为无重要意义,但长期随访结果具有咯血史者,将来恶变机会增加很多,应予重视。由于长期阴道流血,子宫内常有轻度感染,因而病人可出现低热和白细胞升高。

病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移

部分性葡萄胎的临床症状和早期流产相似。

Ⅳ期

临床体征:在妇科检查时,葡萄胎子宫常比相应月份子宫为大。但葡萄胎在早期时,往往增大不明显。为此,不能单纯以子宫是否异常增大作为诊断葡萄胎的依据。如有异常增大,有助于葡萄胎的诊断。反之,不能除外葡萄胎的可能。除子宫增大,检查时还可发现子宫比正常妊娠子宫下段宽而软,易因激惹而收缩。同时子宫即使已有4~5个月妊娠大小,仍不能听到胎心、胎动或摸到胎肢。近来,由于A、B超声设备的更新技术人员检查经验的积累,病人就诊时间提前等因素,使确诊葡萄胎的时间大大提前,大多数患者于妊娠早期就能明确诊断。

所有其他转移

在子宫一侧或两侧常可摸卵巢黄素化囊肿(lutinizcng cyct of ovany)。但如黄素化囊肿较小或隐藏在子宫后则不易摸到。黄素化囊肿易发生扭转,破溃时也可引起腹内出血,或导致腹水。

改良FIGO滋养细胞肿瘤预后评分标准

部分性葡萄胎子宫常不见明显增大,黄素化囊肿也较少见。

预后因素

胎儿情况:在完全性葡萄胎中,一般找不到胚胎或胎儿和胎盘等组织。在部分性葡萄胎中,则可见到发育不良的胚胎及胎盘等组织。在双胎妊娠中,偶可见一胎已变为葡萄胎,而另一胎为正常胎儿或死亡胎儿受压而成一纸样胎儿(fetus papyraceus)。正常胎儿也有出生存活的。

0

残余葡萄胎:葡萄胎排出不净,部分葡萄胎组织残存宫内,可使子宫持续少量出血,子宫复归欠佳,血或尿内HCG测定持续阳性。但如再次刮宫,将残存葡萄胎组织刮净,所有症状和体征均迅速消失,HCG即转正常,这种情况称“残存葡萄胎(residualmole)”,一般无严重后果。但由于长期流血,也易发生宫内感染,处理也应极为小心。

1

持续性葡萄胎和恶变:如上述情况经再次刮宫,仍未见症状和体征好转,血或尿内HCG持续3个月仍阳性,不降,则称为“持续性葡萄胎 (persistent mole)”。部分持续性葡萄胎虽过一定时期,可自行转为正常。但我国情况多数在不久后即出现血或尿内HCG含量上升或出肺或阴道转移,则明确已发生恶变。应及时处理。根据北京协和医院统计,良性葡萄胎恶变率为14.5%,和国外报道恶变率相近。40岁以上妇女恶变机会将更高。

2

转移问题:有人认为,良性葡萄胎也能发生阴道或肺转移。部分病人在葡萄胎排出后转移可自行消失,但这种情况比较少见,论证依据也不足。有的病例转移暂时“消失”不久又复出现,就成为侵蚀性葡萄胎。这些情况事前很难预料。因之,如有转移应按恶性处理,似对病人较为有利。

4

重复性葡萄胎:一次葡萄胎之后,再次妊娠又为葡萄胎并不少见,称“重复性葡萄胎 (repeat mole或recurrent mole)”。文献报道发病率为葡萄胎病人的2%~4%。国外报道最多有连续达10多次者,但资料不可靠。根据北京协和医院统计,葡萄胎病人发生率为3.7%其中3例连续3次,7例连续2次。另外笔者在院外曾见到4例连续5次,其中有的中间有足月分娩或流产。再次葡萄胎恶变机会并不增加,甚至还较少,原因不明。山东省临沂地区报道一家姊妹3人均连续有3~4次葡萄胎。国外也报道2例。家谱分析,葡萄胎的发生有家族性,问题可能在女方。

年龄

死亡率:自输血术和抗生素药物发明以及刮宫时改用吸宫术后,上述前3项的并发症已显见减少。但仍偶见急性肺栓塞和肺源性心脏衰竭的报道。前者发生主要是用了缩宫素或前列腺素引产或为减少刮宫时出血,在刮宫时宫口未开,过早应用上述两素以加强子宫收缩,迫使小葡萄珠进入子宫壁血窦中去,引流而至肺,阻断在肺小动脉中。应引以为戒。

<40

2.侵蚀性葡萄胎 多继发于葡萄胎之后。也有报道在葡萄胎排出之前,已有侵蚀子宫肌层或发生远处转移。同时,认为这是原发的侵蚀性葡萄胎。事实上,这些病例多发生于未及时清宫的晚期葡萄胎,仍属葡萄胎发生恶变。侵蚀性葡萄胎原发于子宫的病灶切除后,有时转移灶可自行消失,但不多见。有的暂时消失后,在一定时间又再出现。这些变化事前很难预测。因此,凡出现转移者均应及时治疗,不要等待自然消失,将贻误治疗的机会。有时子宫原发灶亦可自行消失,但转移灶继续发展仍可导致病人死亡。

≥40

侵蚀性葡萄胎虽有一定恶性,但恶性程度不高,在应用有效化疗药物治疗前,单纯子宫切除,死亡率均为25%。采用化疗后,可以做到无死亡。

前次妊娠

临床症状:侵蚀性葡萄胎主要临床表现常是在葡萄胎排出后,阴道持续不规则出血,血或尿内HCG含量持续不正常或一度正常又转不正常,胸部X线摄片或肺CT可见肺内有小圆形阴影。如有阴道转移,则可见有紫蓝色结节。

葡萄胎

自葡萄胎恶变为侵蚀性葡萄胎,相隔时间不一,有如上述的在葡萄胎排出前已变恶性,也有如前节所述的葡萄胎排出后只是血或尿内HCG,持续不下降,所谓“持续性葡萄胎”,经过一定时候再出现转移的。有的病例在葡萄胎排出后可先有几次正常月经,然后出现闭经、再发生阴道出血和转移。临床上常误把这次闭经认为是再次妊娠。也有在葡萄胎排出后,月经转正常并再流产或甚至足月产1次,以后出现恶性变。这时很难区分这恶变是继发于葡萄胎或最近的这次流产或足月产。总之,葡萄胎发生恶变时间是长短不一,潜伏期是多变多样的。

流产

侵蚀性葡萄胎侵蚀子宫肌层、穿破浆膜,可引起腹内出血,发生急性腹痛。但更多见的是葡萄胎在即将穿破浆膜时,大网膜常先移行过来,黏附于出血处,出血缓慢,只在大网膜中形成血肿,病人只有感觉轻微腹痛。如侵蚀性葡萄胎侵入阔韧带内,则在阔韧带可形成巨大肿物。

足月产

侵蚀性葡萄胎如绒癌一样,很早就可以发生转移。但常见于阴道和肺、偶见于脑,其他脏器转移则少见,原因不明。阴道转移如破溃可出现阴道大出血。肺转移也可使病人有咯血。但转移一般并不广泛,很少出现胸痛或气短。如有出现,应注意心脏是否有右心衰竭问题。发生脑转移病人可出现一些神经性症状,甚至抽搐或昏迷。因此,侵蚀性葡萄胎临床表现,比良性葡萄胎更为复杂。

距前次妊娠时间

妇科检查:侵蚀性葡萄胎病人子宫常有增大,其大小常和宫壁病变大小有关,但也有子宫内病变不大,而子宫异常增大的。这可能是由于大量雌激素刺激,子宫肌层增厚所致。子宫上病灶如已接近于浆膜面达一定大小时,可触到该处子宫向外突出,质软且有压痛。检查不慎可导致急性破溃出血,故宜慎行。

<4

3.绒毛膜癌 是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤。绝大多数绒毛膜癌继发于正常或不正常妊娠之后,称“继发性绒癌 (secendarychoriocar-cinoma)”或“妊娠性绒癌 (gestational choriocarcinoma)”。主要发生于生育年龄妇女,是由妊娠时滋养细胞发生恶变而成。但也有极少数绒癌发生于未婚女性或男性青年,常和卵巢或睾丸的恶性肿瘤(如生殖细胞瘤,睾丸细胞瘤等)同时存在。这是病人自己在胚胎时原始生殖细胞异常分化的结果,称“原发性绒癌 (pnimary choriocarcinoma)”或“非妊娠性绒癌 (non-gestational chriocarcinoma)”。这两类绒癌在病理形态上无明显差别,但从发生学或组织来源观点看,原发绒癌系来自自身一代的滋养细胞,妊娠性绒癌系来自下一代的滋养细胞。从免疫性看,妊娠性绒癌是有丈夫细胞成分在内的异体细胞变成的肿瘤,具有较强的免 疫源性。原发性绒癌和其他肿瘤一样,系自体细胞变成的肿瘤,免疫原性弱。由于这两类绒癌临床表现亦不一样,现分开予以叙述。

4-6

另文献报道,尚有另一种类似绒癌的滋养细胞肿瘤,在胎盘原位发生,称“胎盘部位滋养细胞肿瘤(plancental site trophoblastic tumor,PSTT)”。由于这类肿瘤报道不多,多数人尚不太熟悉,也有认为和绒癌不全相同,故另立一类将于第九节加以专题叙述,在此只介绍妊娠性和非妊娠性绒癌。

7-12

妊娠性绒癌(gestationalchonocarcinoma):

≥13

①前次妊娠:在妊娠性绒癌中前次妊娠可以为葡萄胎,也可以为流产(包括异位妊娠,人工流产和稽留流产或足月产及早产),说明绒癌可以继发于正常或不正常妊娠。但继发于前次妊娠的几率,文献报道很不一致。这和诊断标准和统计方法有关。如绒癌诊断不十分严格,包括3部分的侵蚀性葡萄胎在内,则前次妊娠为葡萄胎发生率就可明显增加。又如有人指出,如将所有病人统计在内,则前次妊娠为葡萄胎∶流产∶足月产的比例2∶1∶1,但是仅将死亡病例进行统计,则比例就成为1∶1∶1。此外,影响这种统计数字的还有一个问题,即是有不少病例前次妊娠为足月产或流产,但有葡萄胎史,在这种情况下,有人认为前次妊娠为足月产或流产,而有人认为绒癌是继于葡萄胎,因而统计结果就不同。据北京协和医院资料自1949~1975年共收治绒癌429例,其中有15例前次妊娠性质不详。其余414例中,凡有葡萄胎史者均列入继发于葡萄胎者共284例,占69.1%,而继发于流产或足月产者分别为15.7%和15.2%。如将有葡萄胎史者仍依末次妊娠分析,则继发于葡萄胎、流产和足月产的数字分别为56.8%,18.1%和24.1%。总的看来绒癌继葡萄胎而来的占总数的半数以上(上述数字中流产75例中有4例宫外孕,12例人工流产;在足月产100例中有4例早产,尚有1例绒癌合并妊娠)。

治疗前HCG

②潜伏期:前次妊娠至发病其中时间间隔并无一定,文献有报道(Acosta-Aizon,1995)有所谓“直接绒癌”,即初次妊娠就有绒癌,中间无间隔期,也无前次妊娠史。也有报道间隔可长达17年的。但这些报道的证据均有争

<103

论。据北京协和医院资料,葡萄胎发生绒癌的潜伏期在1年以内占1/10。而流产和足月产的潜伏期在1年以内占1/2。最长一例潜伏期为13年,是一例葡萄胎,在当时外院已切除子宫。在我院资料中未见有直接绒癌者。4例绒癌合并妊娠者均有前次葡萄胎史。

103-104

③症状:绒癌在临床上常见症状为葡萄胎、流产或足产后,阴道有持续不规则出血,量多少不定。有时也可出现一时期正常月经之后再闭经,然后发生阴道出血,此时和一般流产极易相混。有人还因而把闭经认为一次流产,绒癌是继发于这次流产。如绒癌未及时发现,也可合并再次妊娠。则可表现为妊娠中反复出血,因而误诊为先兆流产或前置胎盘。出血量多少也不一定,但以经常反复大出血为多。

104-105

④体征:检查时可发现阴道有酱色而特臭的分泌物,子宫增大、柔软,形状不规则。有时可发现宫旁两侧子宫动脉有明显搏动,并可触到像猫喘样的血流漩涡感觉,这是因为宫旁组织内有转移瘤或已发生动静脉瘘(arteriovenousqistala)。有时也可探到双侧卵巢肿大的黄素化囊肿,但不如在葡萄胎中常见,也没有葡萄胎那样大于手拳的。

>105

本文由beat365亚洲官方网站发布于医学科学,转载请注明出处:滋养细胞肿瘤

关键词: