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妇科恶性肿瘤治疗后的激素替代和非激素治疗

2019-11-07 10:04

田秦杰 主任医师 教授 北京协和医院 生殖内分泌妇科恶性肿瘤按肿瘤发生部位,可分为外阴癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵管癌和卵巢癌。其中最为常见的是宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌,其主要治疗方式包括手术、化疗和放疗,除少数能保留卵巢的患者外,大多数患者需行双卵巢切除,绝经前妇女,甚至绝经后短期的妇女术后会出现一系列的问题,包括潮热、多汗、失眠、情绪不稳定、抑郁等更年期症状;尿频、尿痛、性交痛等泌尿生殖道萎缩症状;骨关节痛、骨量下降、骨质疏松性骨折、心血管疾病风险增加等,而且这些症状通常在手术后出现更快、更常见、更严重、持续时间更长,会严重影响患者的生存质量。这与双卵巢切除后,性激素水平(尤其是雌激素、雄激素)的快速下降有密切关系。对于保留卵巢的患者也可能在术后经放疗、化疗后,卵巢的功能受到影响,出现卵巢衰竭或卵巢衰竭提前,同样会存在绝经雌激素缺乏的相关问题。此外,近年来妇科恶性肿瘤呈年轻化趋势,并且随着对妇科恶性肿瘤的研究和治疗进展,会有越来越多的治疗后幸存者,这些问题会越来越多,并给家庭和社会带来许多不良影响。如何解决这些临床问题,改善妇科恶性肿瘤患者术后的生存质量,又不增加肿瘤的复发率和死亡率,是临床医生必须面对的问题和挑战。

子宫内膜癌(Endometrial carcinoma,EC)是常见的妇科恶性肿瘤,约5%的病例发生在40岁以下的生育年龄妇女。主要的治疗方法为全子宫双附件切除,或同时行腹膜后淋巴结切除。然而,随着全球妇女准备受孕的时间越来越晚和人们对生活质量要求的提高,对于年轻内膜癌患者的治疗不仅要以减少复发、延长生存时间为目的,而且还应在保证预后的基础上最大程度地提高生存质量,保留生理功能,甚或保留生育功能。尽管有关子宫内膜癌保留生育功能治疗达到成功妊娠时有报道,给这类患者带来了希望,但是仍有许多问题尚未解决,包括:生育治疗的安全性及治疗后的妊娠率,保留生理功能存在卵巢肿瘤的危险性,以及医源性绝经后是否可以进行激素替代治疗等。北京协和医院妇科冯凤芝

雌激素可有效缓解绝经症状、避免泌尿生殖道萎缩、抑制骨丢失。是一种简单方便、行之有效的治疗方法,具有多方面的良好效益,因而具有广泛的、良好的前景。但在妇科恶性肿瘤治疗后的妇女中能否使用雌激素替代治疗目前仍有争议。因为妇科恶性肿瘤可以是雌激素依赖性的,如子宫内膜腺癌、子宫肉瘤、宫颈腺癌、透明细胞癌(来源于宫颈、子宫或卵巢)等;也可以是非雌激素依赖的(如宫颈鳞癌和外阴癌等)。但因肿瘤发病机制不清楚,长期以来,妇科恶性肿瘤妇女卵巢功能丧失或衰竭后,尽管有严重的低雌激素症状和相关疾病的高危因素存在,但仍对补充雌激素充满恐惧,医生对此也是噤若寒蝉。性激素治疗是否会影响妇科恶性肿瘤患者术后的复发和存活时间?目前尚无大规模的临床研究。但从一些初步的小规模的临床试验来看,性激素治疗可以改善肿瘤患者的生存质量,同时不增加复发亦不减少妇科恶性肿瘤患者术后的存活时间。

1 年轻子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的安全性

1 子宫内膜癌

子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的理想结果应该是既能获得成功的妊娠,又不会发生肿瘤所引起的不良结局。

子宫内膜癌的最常见诊断年龄为62~70岁,但有20%~25%出现在绝经前。诊断明确后需手术切除子宫和双附件,雌激素的突然下降会引起相关的雌激素缺乏症状,尤其是潮热、睡眠障碍和抑郁情绪。此外,老年妇女也可能出现雌激素缺乏症状,如泌尿生殖道不适和骨质疏松,子宫内膜癌患者也是骨质疏松的高危人群,雌激素缺乏的妇女患骨质疏松或心血管疾病的危险增加3倍,因此也需要考虑雌激素治疗的问题。

保守性的药物治疗是否会耽误治疗而影响预后?由于子宫内膜癌发展缓慢,在诊治过程中又强调子宫内膜活检的监测,对孕激素治疗反应不好的顽固病例,可以及时发现,及时手术切除子宫,也不会影响预后。故文献报道的药物治疗效果不好的高分化子宫内膜癌,及时切除子宫的患者,无一例死亡[1]。Kaku等报道,9例经保守性治疗有效的子宫内膜癌患者中有2例复发,其中1例左侧闭孔淋巴结受累,另1例再次接受MPA治疗后再度缓解,并得以妊娠(但发生了早孕期流产),且在首次治疗后87个月再度出现复发,最后进行了子宫切除术,没有发现残留病灶。但也有分娩后,手术时,发现残留病灶的报道。另外,尽管认为足月妊娠对子宫内膜有保护作用,但仍有妊娠合并子宫内膜癌的报道。而且,患者在治疗期间或治疗后有可能已经发展成了高级别病变、肌层浸润、淋巴结转移、卵巢恶性肿瘤(同时发生的或转移性的)或转移性疾病,延误了基础手术治疗,预后变差[2]。因此,保留生育功能治疗后,需要进行长期随诊,不仅需要密切监测子宫病灶的局部复发,而且还应密切监测同时存在的卵巢肿瘤。每3~6个月进行一次阴道超声、宫腔镜检查或子宫内膜刮宫,出现可疑症状或体征,应随时就诊,进行超声或其他影像学检查,以便早期发现复发,减少远期的发病率和死亡率。

根据是否依赖于雌激素状态,子宫内膜癌可分为与高雌激素状态明确相关的Ⅰ型和与高雌激素状态无关的Ⅱ型。Ⅰ型与高雌激素状态明确相关,其危险因素包括肥胖、不排卵、初潮早、绝经晚,之前常有子宫内膜的增生改变。Ⅱ型与高雌激素状态无关,通常来源于绝经后萎缩的子宫内膜。

2 年轻子宫内膜癌患者保留生育功能治疗后的生育问题

迄今,ECa一直被列为激素替代治疗的一个禁忌证,包括那些诊断了许多年、治疗效果非常好的妇女。但近30年来,有越来越多的患者在Eca治疗后接受了HRT治疗,主要是FIGO Ⅰ期的患者,包括少数Ⅱ期的患者。从20世纪80年代起,德国、美国等国家已不再将Eca列为HRT的绝对禁忌证,但仍强调尚没有非常好的前瞻性、随机对照研究评价HRT对肿瘤复发的影响[1]。由于近80% 的ECa患者在诊断时属于Ⅰ期,许多妇女可以选择HRT。

妊娠是保留生育功能治疗的最终目的,然而关于子宫内膜癌患者保留生育功能治疗成功后的妊娠率却很难确定,原因在于这些患者通常还有影响生育功能的其他因素,如肥胖、多囊卵巢综合征和长期无排卵等。解决生育的关键是如何迅速、安全、有效地诱发排卵:氯米芬,GnRH脉冲治疗,腹腔镜下卵巢钻孔,芳香化酶抑制剂如letrosole促排卵[3]。另外,应用辅助生育技术,体外受精-胚胎移植的优点是可望在限定时间内解决生育问题。

HRT目前的主要治疗目的仍是缓解雌激素缺乏所致的血管舒缩症状。对ECa治疗后的患者是否使用HRT仍需要进行个体化的利弊分析评价。要仔细分析HRT刺激肿瘤生长和复发的风险。但目前尚没有一个肯定的前瞻性对照研究能给出一个肯定的结论。有5项相关的研究都是回顾性、非随机、病例对照研究,这些研究结果均显示,ECa治疗后的HRT均没有显著增加复发的危险,相反,有肿瘤复发频率下降或显著下降的趋势,并有更长的无瘤间期和生存时间。

经过诊刮已经证实子宫内膜癌完全缓解后,对于切盼生育者,如果患者没有不孕史,可以尝试自然妊娠。3个月仍未妊娠者,进行不孕的相关检查或根据夫妇双方生育力的评价进行相应的辅助生育。对于有不孕和无排卵史的患者,一旦证实子宫内膜癌完全缓解,则应该开始诱导排卵,因为并没有证据表明诱导排卵的药物可以引起子宫内膜癌的发病危险增加。尽管有关子宫内膜癌保守治疗后辅助生殖技术(assisted reproductive technologies,ART)结局的资料有限,但ART并不影响预后,不仅没有因进行IVF而使用的大剂量促性腺激素增加内膜癌复发风险的证据,而且ART还有可能增加成功妊娠的机会并能缩短妊娠间隔。对于不愿妊娠者,建议采用口服避孕药、周期性孕激素、长效MPA或含孕激素的IUD维持治疗,并应定期进行子宫内膜的超声评估和D&C。最近有报道显示,左炔诺孕酮IUD能很好地抑制子宫内膜增生[1]。尽管孕激素IUD对子宫内膜癌的有效性仍不清楚,但它可以成为不愿妊娠患者观察期间雌激素-孕激素治疗的一种替代方法。

Creasman等[2]回顾性研究Ⅰ期ECa221例,其中雌激素治疗组47例,对照组174例:治疗组术后平均15个月 开始倍美力 0.625~1.25mg/d(其中72%是阴道用药),平均治疗时间26月,随访60个月。结果显示治疗组1例复发,1例死亡,对照组26例复发,16例死亡;HRT组的存活率改善, 复发率低,死亡率低、无瘤生存时间长(P<0.05),结果与肿瘤的期别、有无转移和受体的状态无关。

Ushijima等报道的12次妊娠中,11次使用了不孕治疗,包括IVF-ET5例。另有报道,在孕激素治疗后获得的17次妊娠中,55%是通过IVF成功的。由此看来,大多数内膜癌患者在保守治疗后是经过不孕治疗才获得成功妊娠的,包括助孕技术。因此,只有多科(生殖内分泌,妇科肿瘤和围产医学)的综合性治疗,才能使这些患者获得满意的妊娠结局。

Lee等[3]的研究中,有44例低危ECa患者(Ⅰa~Ⅰb期、高中分化),HRT组中,66%单纯用口服CEE (0.625~1.25 mg/d),34%序贯加用孕激素。2/3在手术后1年内开始HRT,其他患者在手术后2年开始HRT,随访87个月,平均用药64月。在HRT期间,HRT组无复发而对照组99例患者的复发和死亡率为8%。

3 年轻子宫内膜癌患者卵巢恶性肿瘤的风险问题

Chapman 等[4]的研究中,首次纳入了Ⅱ期的ECa患者,显示肿瘤在分期和侵入方面,HRT组的预后显著改善。HRT组平均在手术后5个月开始口服CEE (0.625 mg/d)治疗,HRT组中62例患者中的33例在治疗5个月后增加孕激素治疗(80%是甲羟孕酮 2.5 mg/d)。HRT的治疗时间是39.5个月,有2例复发、1例死亡。在对照组61例患者中,6例复发、4例死亡,但差异无统计学意义。在年龄≤70岁,高中分化患者中,HRT无瘤生存显著优于未HRT组。提示雌激素不降低早期子宫内膜癌术后无瘤生存时间,也不增加复发危险。

年轻患者的子宫内膜癌具有同时存在附件疾病的风险,包括原发的卵巢肿瘤以及内膜癌转移到卵巢的肿瘤[2]。在生育年龄的妇女中,临床I期子宫内膜癌转移到卵巢的几率很少,约为5%。然而,任何期别的子宫内膜癌同时合并存在卵巢恶性肿瘤的几率却高达10%~29%,至少是45岁以上子宫内膜癌患者合并卵巢肿瘤的5倍。尽管年轻的子宫内膜癌和卵巢恶性肿瘤患者通常有增大的卵巢,但也有可能存在隐匿的卵巢肿瘤。

Suriano等[5]在1984-1998年间,对75对内膜癌,进行病例对照研究,大多数为FIGO ⅠB期,15%为ⅡA~Ⅲ A或Ⅲ B期。73%的患者在术后1年内开始用药,采用CEE 0.625mg/d,49%连续联合甲羟孕酮 2.5mg/d。平均随访83个月,对照随诊69个月。研究期间HRT组中有2例盆腔内癌复发,对照组中8例盆腔内复发和3例远处复发。HRT组的无瘤生存期比对照组更长(82个月比63个月)。

最近,有几项研究报道了年轻子宫内膜癌患者卵巢恶性肿瘤的发生情况。Walsh等回顾性地复习了年龄在24岁~45岁之间经子宫切除的子宫内膜癌患者102例,发现26例有卵巢恶性肿瘤,其中23例为同时存在的卵巢原发肿瘤。术前影像学检查正常的附件中,发现9%有卵巢恶性肿瘤;手术时保留卵巢的16例患者中,在第2次手术时发现3例卵巢异常(2例良性,1例恶性)。此外,Yang等报道的6例治疗前评估正常的高分化子宫内膜癌患者中有4例对孕激素治疗无反应,而在手术时发现这4例患者均有卵巢恶性肿瘤。Yamazawa等报道了9例接受孕激素治疗的子宫内膜癌患者,有2例在获得子宫内膜的组织学完全缓解及停用孕激素治疗后的10个月和22个月后出现子宫内病灶复发,复发后进行全子宫双附件切除和盆腔淋巴结取样术,结果发现该2例患者均为高分化子宫内膜癌Ib期,同时均合并术前评价并未能发现的右侧卵巢癌,病灶直径均小于1cm。另外,Morice等还报道了1例年轻的子宫内膜癌患者,盆腹腔超声检查正常,MRI提示浅肌层浸润,选择了手术治疗,结果发现,中分化的卵巢囊腺癌伴腹膜局灶性病变,这同样强调了高分化子宫内膜癌保守治疗之前进行手术探查或腹腔镜检查的必要性。高分化的子宫内膜癌并不能预计不存在附件疾病,治疗前的肿瘤标记物水平也并不可靠,因此,应仔细地选择适合进行保守性治疗的子宫内膜癌患者,需要通过盆腔超声、MRI、CA125以及甚至手术探查,对附件进行全面的评估,即使这些检查方法还不够完美[4,5]。

这些研究提示,HRT不增加ECa的复发和转移。但也可能存在选择偏倚的问题,因为医生更喜欢给预后好的患者推荐使用HRT。

4 年轻子宫内膜癌患者医源性绝经后的激素替代治疗问题

许多研究显示,在雌激素治疗过程中加用孕激素可减少ECa的发生,且连续联合用药要比序贯联合用药的ECa风险更低。孕激素对子宫内膜增生,包括不典型增生,有良好的效果。尤其是使用非芳香化的孕激素,如甲羟孕酮(100~500 mg)和妇宁(40~120 mg)。也可缓解绝经症状,但所有的孕激素治疗在缓解潮热症状方面低于雌激素治疗。而且近年来的一些大型研究显示,HRT中的孕激素可能与乳腺癌的风险增加和心血管疾病风险增加有关。因此对于有心血管疾病风险的ECa术后患者,更建议用单纯的雌激素治疗,而非雌激素加孕激素联合治疗[6]。而这一点是非常重要的,因为高血压、糖尿病、代谢综合征、多囊卵巢综合征和肥胖均是ECa的高危因素,同时它们本身也会增加心血管疾病的风险。

因为子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤,所以手术中常规同时切除双侧附件。但是,卵巢是重要的内分泌器官,其分泌的激素对泌尿、生殖系统、乳腺、骨骼、糖脂代谢和心血管等均有重要的生理作用。年轻患者卵巢切除后会逐渐出现血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状和骨质疏松等,对患者的生活质量造成严重影响。有些专家给进行了全子宫双卵巢切除术的年轻内膜癌患者进行雌、孕激素连续应用或单纯雌激素应用的激素替代治疗(hormone replacement therapy, HRT),并声称HRT不影响患者的存活时间。但是,由于子宫内膜癌是激素依赖型恶性肿瘤,对内源性和外源性雌激素均可产生反应,子宫内膜癌术后,外源性雌激素是否会刺激隐匿的肿瘤细胞生长,缩短带瘤生存时间、促进复发以及降低生存率等,这一疑问长期成为子宫内膜癌术后应用激素替代治疗的顾虑。

近来的研究显示子宫内膜低分化间质肉瘤对雌激素是敏感的。有50%以上见于绝经前,双附件切除术后加大剂量孕激素治疗可显著减少复发率,因此目前将这种原发类型列为HRT的禁忌证[6]。

1986年Creasman 等首次报道I 期子宫内膜癌术后予结合雌激素治疗,认为雌激素替代治疗并不是有子宫内膜癌史患者的禁忌证,此后,陆续有多个国外研究报道,包括无对照的小样本的临床观察及多中心大样本的前瞻性随机双盲对照研究,分别对Ⅰ期、Ⅱ期,甚至Ⅲ期子宫内膜癌术后予单纯结合雌激素治疗、联合孕激素治疗或替勃龙进行激素替代治疗,大多数研究认为HRT 的应用不影响子宫内膜癌术后复发率及生存率。从现有的临床研究结果来看,子宫内膜癌并非是HRT的绝对禁忌证。

总之,对ECa治疗后的患者是否使用HRT仍需要进行个体化的利弊分析评价。目前认为,HRT可用于ECa I或II期术后患者,而且是绝经后雌激素缺乏症状最有效的病因治疗,但仍需进行前瞻性、随机研究以明确ECa术后HRT治疗的安全性,因此在建议患者使用HRT的时候,要仔细分析HRT刺激肿瘤生长和复发的风险,制定个体化用药方案,得到患者的知情同意,定期随诊,严密观察。

由于目前还缺少HRT或激素治疗在子宫内膜癌术后患者中应用的利与弊的循证医学的确切证据,而且几乎所有的用于激素治疗的雌激素制剂在其药物说明书中都明确说明子宫内膜癌是用药的绝对禁忌,因此,在应用时,首先必须有非常明确的适应证,其次应向患者及其家属说明HRT的作用、风险、可选择的药物及其副作用、治疗时间的长短等,与其充分沟通,达到知情同意。另外,患者应有较好的随访条件,要对患者严密随访。

2.卵巢癌

5 意外发现的年轻子宫内膜癌治疗的过度与不足问题

与子宫内膜癌一样,绝经前和围绝经期卵巢癌妇女手术切除双附件后会出现显著的更年期症状,会严重影响患者的生活质量。医生对使用HRT治疗很犹豫,患者也有顾虑,担心HRT会导致卵巢癌的复发。

临床上,经常遇到手术后病理报告是子宫内膜癌的病例,如何正确处理,避免治疗过度与不足,值得关注。通常遇到的问题为是否再次手术切除双卵巢,是否要再次手术切除盆腔和腹主动脉旁淋巴结。原则上,根据子宫内膜癌诊治规范,如有指征,则需行子宫内膜癌分期手术,避免治疗不足。当然,如果指征不强, 有很好的随诊条件,就不必行分期手术,特别是对年轻患者应,避免治疗过度。

对于卵巢癌,英国的Eeles等[7]进行了一项回顾性分析。在78例年龄小于59岁的卵巢上皮性癌手术后用HRT,对照组295例,HRT中46例于术后6个月开始应用,17例持续≥6年,结果显示雌激素不影响无瘤存活期,也不影响患者的生存期。而HRT可改善子宫内膜样癌和透明细胞癌的存活。

总之,随着年轻子宫内膜癌患者比例的不断升高,而对于这些患者为满足其生育要求及提高其生活质量,应采取相应的个体化治疗方式。但是应该注意,由于年轻患者的治疗方法与子宫内膜癌的标准治疗方法有所不同,而大多数研究又都是回顾性的小样本病例分析和病例报道,致使年轻内膜癌患者的治疗中尚存在一些值得商榷的问题,尚需要进行有关年轻内膜患者治疗的大样本多中心前瞻性研究,以有助于制定适当的治疗规范,并确定治疗的安全性。

Guidozzi等[8]进行了一项前瞻性随机对照研究,将130例59岁以下卵巢上皮性癌随机分组, HRT组在CRS术后6~8周单用CEE0.625mg/天,另一组不用药。最少随诊48个月。结果发现,ERT组:复发率为54%,无瘤生存期34月,总生存期44月;对照组:复发率为62%,无瘤生存期27月,总生存期34月。两组卵巢癌无瘤存活期和总的存活无显著影响。结论认为术后雌激素治疗不影响卵巢癌无瘤存活期和总的存活。

Bebar等[9]对31例卵巢上皮性癌手术后用HRT,随诊55个月,结果有6例疾病有进展,对卵巢上皮性癌进展无明显影响。认为绝经后高水平的促性腺激素可能是卵巢癌发展的一个重要因素。HRT可减少FSH达75%,故可能减少卵巢癌的发生危险。

Ursic-Vrscaj等[10]对24例卵巢浆液性囊腺癌进行病例对照研究,平均随访49个月。患者在诊断后的平均21个月开始HRT,平均用药24个月,21%复发,估计的死亡危险为0.90,未HRT者,31%复发。

Biglia等[1]2004年系统分析了截至到2002年4月的文献,发现除了脑膜瘤、乳腺癌和子宫内膜癌外,没有证据显示HRT会增加其他肿瘤的复发率。

  1. 宫颈癌

宫颈与其他女性生殖器官一样,对内源性性激素水平的改变有反应。在宫颈发现有雌激素和孕激素的受体。鳞-柱交接部是癌最常发生的地方,其部位随内源性或外源性性激素水平而改变。目前认为宫颈腺癌是雌激素依赖性的,手术治疗应同时行全子宫双附件切除,而常见的宫颈鳞癌是非雌激素依赖的,对于未生育而有生育要求的妇女可以根据临床情况保留子宫和卵巢,但大部分患者经术后放疗、化疗后,卵巢的功能也会受到很大的影响,可以快速出现卵巢衰竭或卵巢衰竭提前,也存在绝经雌激素缺乏的相关问题。

目前尚无证据显示,HRT与宫颈癌复发增加有关。Levgur [11]总结4项病例对照研究,包括537例肿瘤患者,结果显示,其中228例接受HRT的患者,肿瘤的复发率为3.5%,而未用药的对照组的复发率为16.5%,并且两组没有生存率和死亡率的差别。肿瘤的组织类型在开始启用HRT前仍是重要的考虑因素。HRT与宫颈鳞癌的发生无关,但对有宫颈腺癌历史的患者,仍禁用激素替代治疗。

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