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中枢神经系统淋巴瘤(中枢神经系统恶性淋巴瘤

2019-11-07 10:04

原发性中枢神经系统淋巴瘤(网状细胞肉瘤,小神经胶质细胞瘤,血管旁肉瘤)

发病原因

发病原因

中枢神经系统内无淋巴循环及淋巴结,对淋巴瘤的病因目前有三种学说。早期认为淋巴瘤起源于软脑膜血管的膜周细胞,后侵入邻近脑组织,并扩展到穿支血管周围间隙,侵犯半球深部结构。第二种学说认为,淋巴瘤是非肿瘤性淋巴细胞在中枢神经系统反应性集聚所致。由于脑组织缺乏淋巴系统,单核炎症细胞数相对为低,脑组织的免疫功能相对较薄弱,在慢性抗原的刺激下,免疫系统以多克隆形式反应,当抗原进一步刺激而淋巴细胞增生时,可能发生特异性的基因突变,形成单克隆增殖而发展成恶性淋巴瘤。第三种学说认为,淋巴结或淋巴结以外B淋巴细胞间变成肿瘤,肿瘤细胞随血循环迁移,因其细胞表面携带中枢神经系统特异吸附标记物,故仅聚集于中枢神经系统,而真正的原发部位却不清楚,此学说可以解释颅内多发淋巴瘤。

原发性中枢神经系统淋巴瘤的病因目前尚不清楚,较受重视的有以下4种学说:

发病机制

1.中枢神经系统内的原位淋巴细胞恶性克隆增生所致。但是,到目前为止,研究并未发现原发性中枢神经系统淋巴瘤与继发性中枢神经系统淋巴瘤的肿瘤细胞表型有所不同,所以,这种学说尚无确切依据。

淋巴瘤可发生在中枢神经系统的任何部位,但大多数发生在幕上,大约50%的淋巴瘤发生在大脑半球,后颅窝占10%~30%,幕上、下同时受累占18%,病变好发于基底神经节、胼胝体、脑室周围白质和小脑蚓部,软脑膜、脉络丛和透明隔也常受累。脑内淋巴瘤可为局灶性占位病变或弥散性浸润生长,肿瘤绝无包膜。局灶性占位可多发,常位于脑室旁,为实体性病变,边界不清,周围水肿明显,质地可软、可硬,血运丰富,灰白色或紫红色,很少出血、坏死囊变。弥散性生长的肿瘤大体观可正常,可有蛛网膜下腔扩张,致使其增厚呈灰白色,其属于B细胞型淋巴瘤,以小细胞型和大细胞型者多见。

2.肿瘤细胞来源于全身系统中的淋巴细胞,而此种淋巴细胞有嗜中枢性,它通过特殊细胞表面的黏附分子的表达,从而产生这种嗜中枢性,并在中枢内异常增生。大部分中枢神经系统淋巴瘤细胞的B细胞活化标志如B5,Blast2,BB1均为阴性,而这恰恰与全身系统性淋巴瘤细胞相反。同时,如前所述,原发性和继发性的中枢神经系统淋巴瘤的细胞表型并无不同,所以,这种学说虽然已受到重视,但有待于进一步证实。

镜下显示弥散性的肿瘤细胞浸润,远超出大体边界,细胞致密,胞质少,多呈圆形或卵圆形,细胞核明显,变长或扭曲,染色质多而分散,核分裂现象多见,有时瘤细胞呈套袖状沿血管周围分布,有时也可见肿瘤周围脑组织内呈巢灶状分布的肿瘤细胞,甚至远离肿瘤的脑组织内也可见到散在或簇状分布的肿瘤细胞,这可能构成肿瘤多中心性或复发的基础,肿瘤血运丰富,多属中等以下之小血管。软脑膜受累在尸检中发生率约为12%。

3.有学说认为,原发性中枢神经系统淋巴瘤之所以仅存在于中枢中,而无全身的转移,是因为中枢神经的血-脑脊液屏障产生的“中枢系统庇护所”效应。众所周知,血-脑脊液屏障是由毛细血管内皮细胞的紧密、连续的连接所形成,它限制了大分子物质的进出。同时,它也限制了中枢神经系统的外来抗原与细胞和体液免疫系统的接触。

淋巴瘤病程短,大多在半年以内,其主要症状与体征因其病理上的占位性病变或弥散性脑水肿引起,早期表现为头痛、呕吐等高颅压症状,并可伴有精神方面的改变,如性格改变和嗜睡等。局限性体征取决于肿瘤的部位和范围,可出现肢体麻木、瘫痪、失语和共济失调等,癫痫少见。

4.在免疫系统功能缺陷的PCNSL患者中,病毒感染学说较受重视,主要是EBV,亦有疱疹病毒等。在很多免疫受限的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中,可以发现较高的EBV的DNA滴度。EBV目前被认为能引起B淋巴细胞的增殖。同时,在流行病的调查中,EBV的发生与Burkitt淋巴瘤有很大的相关性。

临床表现分成4组:

发病机制

1.脑部受累症状 主要表现为头痛、视力模糊、性格改变,另外根据病变的部位会出现相应的临床表现。

1920年,Murphy和Sturm实验证明了鼠肉瘤可以在鼠脑中存活,而鼠脾脏的自身移植和鼠肉瘤的移植同时进行,则能抑制鼠肉瘤的生长,这说明了免疫细胞若能接触外来抗原,即能摧毁异体移植。同时,某些慢病毒进入中枢神经系统后,能削弱免疫反应也证明了这一点。除此之外,有学者认为,血-脑脊液屏障也能限制免疫效应细胞进入中枢神经系统发挥作用,虽然这方面的研究很少,但在某些疾病中,如在实验性变态反应性脑炎(experimental allergic encephalitis)和多发性硬化中可以得到证明。所以,一旦恶性淋巴细胞进入中枢系统后,它即能在蛛网膜下隙中播散,而不显著地影响整个免疫系统。

2.软脑膜受累症状 此类病人在脑脊液检查时蛋白和淋巴细胞计数明显增高。

有学者提出EBV感染某种B淋巴细胞,引起克隆增殖,而在免疫功能正常人中,将受到免疫机制的限制,主要是细胞免疫系统的限制。免疫功能缺陷的患者均有不同程度的T细胞异常(功能受损或数量减少),从而使得EBV引起B细胞无限增殖产生肿瘤。同时,中枢神经系统功能的受损加重了免疫缺陷PCNSL患者的疾病进展。在PCNSL的病因和发病机制的研究中,免疫系统缺陷患者的EBV病毒学说受到了较多的肯定。而免疫功能正常患者的各种学说都有其不完善的方面,有待于进一步的研究和探讨。

3.眼睛受累症状 因为约有20%的原发淋巴瘤病人眼睛受累,因此怀疑中枢神经系统淋巴瘤病人,应进行眼的裂隙灯检查。

原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床表现很不一致,这主要与肿瘤的生长部位和范围有关。大部分患者都有脑内病变的症状和体征。由于PCNSL的病变50%位于额叶且为累及多叶,患者多表现为性格的改变,头痛,乏力,嗜睡。癫痫发作比胶质瘤,脑膜瘤及脑内转移瘤的发生率低,这可能在明确诊断PCNSL时,病变较少累及易发生癫痫的脑皮质区有关。此外,有的病人表现为幻觉、幻视、幻听等精神症状,亦可以表现为健忘,智力减退。症状的持续时间为几周至几个月,这与PCNSL的预后差有关。

4.脊髓受累症状不足1%。

免疫缺陷患者的临床表现与免疫功能正常患者有所不同。例如,AIDS患者多有精神智力方面的改变,多系统的缺损的改变,多并发其他疾病,如病毒性脑炎,弓形虫病,进行性多叶脑白质病等。

淋巴瘤无特殊临床表现,如无细胞学和组织学资料,术前诊断十分困难。流行病学调查发现3类人有易患性:①器官移植接受者;②艾滋病患者;③先天性免疫缺陷者(如系统性红斑狼疮、EB病毒感染及类风湿等)。以上3类人员患中枢神经系统疾病时要考虑到本病的可能性。如病人有颅内压增高症状,又合并轻瘫或精神障碍,外周血象白细胞分类中淋巴细胞比例增高,头颅CT与MRI显示中线结构、脑室周围多发或弥漫性生长的病灶,则诊断基本成立。但要与胶质母细胞瘤、脑膜瘤等鉴别,可腰穿收集脑脊液行细胞学或立体定向活检等其他辅助检查,以明确诊断。

目前认为,在很多PCNSL患者确诊时,PCNSL已在中枢神经系统内播散。约有25%的免疫功能正常患者和50%的免疫缺陷患者在诊断为原发性中枢性淋巴瘤时,已有多叶的浸润。

1.周围血象 病人末梢血白细胞中淋巴细胞可增高。淋巴细胞增高无特异性,其原因也不是十分清楚,但这一特征可作为诊断此病的重要参考。

PCNSL的多叶播散的特性亦表现在淋巴瘤的眼部浸润。在全身性系统性淋巴瘤中,球后为最常见的浸润区域。而在PCNSL中,肿瘤细胞常浸润玻璃体,视网膜,或脉络膜。裂隙灯检查下,房水中淋巴细胞增多可以确诊。在原发性中枢神经系统淋巴瘤确诊时,眼部多有浸润的原因并不清楚。有报道竟高达20%左右。虽然有些病人有视力模糊,玻璃体浑浊的症状,很多患者并无眼部症状。所以,在PCNSL患者治疗前,应进行全面而细致的眼部检查。PCNSL患者在眼部的病变首先表现为非特异性,单侧性葡萄膜炎。这种葡萄膜炎多对常规治疗无效,并发展为双侧性,80%的眼部淋巴瘤患者都发展为原发性中枢神经系统淋巴瘤,所以,对于眼淋巴瘤患者应进行脑部CT或MRI,以明确有无PCNSL的发生。

2.脑脊液细胞学检查 几乎所有病人脑脊液的蛋白含量增高明显,细胞计数也增高,而糖含量常降低。半数病人的脑脊液中能检出肿瘤细胞和淋巴细胞计数增高,这一度被认为是术前确诊的惟一办法。

仅发生于软脑膜和脊髓的原发性中枢神经系统淋巴瘤较少见。脊髓性PCNSL临床上表现为双侧性下肢肌力减退,不伴有背部疼痛。随着疾病的发展,逐渐出现下肢的感觉障碍和疼痛。但是,脑脊液多为正常。软脑膜性PCNSL多表现为淋巴性脑膜炎,脑性神经病,进行性腰骶综合征,及颅内压升高的症状和体征。这与PCNSL的普遍表现有所不同。在通常情况下,PCNSL并不表现为软脑膜症状(如脑性神经病,脑积水,颈腰骶神经根痛),除非患者有相对较高的恶性脑脊液淋巴细胞增多情况。所以,这对于诊断造成一定的困难。这种患者可表现为恶性脑积水,而无脑实质病变。软脑膜性PCNSL的预后极差。

1.头颅X平片 50%的病人头颅平片异常,常见松果体移位和颅内压增高的征象,很少见到肿瘤钙化。

对于临床上有精神和神经症状,颅内压增高等脑内病变,CT或MRI等检查显示脑内占位性病变,应考虑原发性中枢神经系统淋巴瘤可能,特别是AIDS、各种免疫功能缺陷、低下和紊乱的患者,更应高度怀疑原发性中枢神经系统淋巴瘤的可能。在诊断PC-NSL前,应尽量避免皮质激素的应用(除非患者有脑疝的危险)。因为皮质激素对于原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者有显著的细胞毒性,约有1/3的PCNSL患者对皮质激素的应用有疗效,表现在影像学的检查上,为病变缩小,甚至部分病人的病变完全消失,得到缓解。即使影像学检查阴性的患者,皮质激素亦可影响淋巴细胞的形态,造成病理诊断的困难。如果患者迫切需要使用皮质激素,或当时未考虑PCNSL的诊断,仍需要定期检查CT和MRI,如果肿瘤逐渐缩小,甚至消失,应考虑PSNSL的诊断。但是,某些非肿瘤性疾病,如多发性硬化,类肉瘤病等,CT或MRI上也表现为高密度影,应用皮质激素后,病变可缩小,消失。所以,需进一步行病理活检以确诊。目前,最安全和简便的方法为定向性活检。对于一个有经验的神经外科医生来说,可在脑内任何部位无风险地进行定向性活检。但问题是,通过定向性活检获得的肿瘤组织较少,难以分辨淋巴瘤细胞和炎性细胞,所以,还需要应用免疫组织标记和分子水平的技术辅助诊断。如果定向性活检失败,可进行开颅脑活检。

2.心电图 80%的淋巴瘤病人EEG不正常,显示为局限性或弥漫性病变。

此外,应进行腰椎穿刺术进行脑脊液的常规和各项生化检查,如脑脊液淋巴细胞数,PCR等,特别是对于脊髓MRI检查怀疑软脑膜性和脊髓性PCNSL的患者,因为,这类患者临床表现不典型,且脑部CT和MRI阴性。同时,这也能明确PCNSL在中枢神经系统内的播散程度。还应进行眼部检查,明确眼部浸润的程度。

3.CT检查 CT扫描显示高密度或等密度块影,虽有与胶质瘤极相似的影像学上的改变,但恶性淋巴瘤的边界多数较清楚,应用增强剂后肿瘤有明显强化,在肿瘤与正常脑组织间有明显的水肿带,有时病变为多发,也可沿室管膜下播散。

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