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恶性黑素瘤(恶性黑色素瘤,黑素肉瘤,皮肤恶

2019-11-07 10:04

beat365亚洲官方网站,眼睑恶性黑色素细胞肿瘤

发病原因

发病原因

恶性黑色素瘤的病因迄今尚未完全清楚,可能有多方面的因素。

肿瘤的发生与多种因素相关,本病病因尚不十分明确。容易发生黑色素瘤的危险因素包括先天性或发育异常的痣、黑斑病等,以及过度的阳光照射、家族史、年龄和种族等。

1.日光暴晒 各国流行病学研究通过与性别有关的皮损解剖学分布差异、移民研究、居住纬度和种族差异研究,提示:阳光辐射是浅皮肤人种黑色素瘤的重要病因。黑色素瘤集中于间断性曝光位置,在持续避光部位呈散在分布。男性躯干,尤其是上背部是最多见的发生部位。而女性更多见于小腿和上背部。除恶性小痣外,各型黑色素瘤的头颈部累及少见。

发病机制

2.种族与遗传 在病例对照研究中,已明确一定表现型特征与黑色素瘤易患度有关。这些表现型包括:浅色皮肤,易于晒伤,金色或红色头发,皮肤苍白,起雀斑,蓝色或绿色眼睛。因而,白人恶性黑色素瘤的发病率较黑人高。同时部分恶黑也有家族发病史,有家族黑色素瘤的患者占所有患者的8%~12%。有家族史者首次发病年龄较早,平均为41.9±16.6岁,而散发患者平均发病年龄为50岁。基因连锁性研究已明确家族性黑色素瘤基因位于9p21,细胞周期依赖性激酶阻滞剂p161NK4a可能是肿瘤抑制性基因,在近50%,家族性黑色素瘤患者和25%散发患者中存在。有家族史者一般皮损较扁平,因而预后较好。当然对其密切随访有助于早期诊断。

皮肤恶性黑色素瘤是由于神经嵴来源的表皮内黑色素细胞生物性转化所发生。原发于眼睑的黑色素瘤在临床特征、病理组织学所见、生物学行为和预后等方面与其他部位皮肤黑色素瘤基本相同。肿瘤的发生源于机体正常黑色素细胞的恶性转化导致其生物学行为改变,形成自主生长的新生物。与致瘤因素导致的细胞内遗传物质的改变有关。

3.性别和激素因素 内源性和外源性激素对黑色素瘤临床病程的可能影响已成为长期令人们感兴趣的问题。首先,青春期前很少发生黑色素瘤,此外,1期和2期黑色素瘤患者中女性生存期长于男性。给动物注射雌激素可刺激黑色素瘤生长。人类黑色素瘤根据报道有雌激素和其前体的受体,给性激素对黑色素瘤的影响提供了重要的依据。到目前公开报道的研究仅少量显示,持续口服避孕药与黑色素瘤发生危险性有关。

目前认为皮肤黑色素瘤分为4型:

4.黑色素细胞痣 长期的观察发现:一部分黑色素瘤发生于获得性和先天性黑色素细胞痣。有研究推测约有1/3的黑色素瘤与残存痣有关。痣的测量直接与黑色素瘤的危险度有关。已显示有家族黑色素瘤的个体如临床皮肤表面出现不典型痣将有形成黑色素瘤的潜在危险性。多中心前瞻对照研究显示:孤立的发育不良痣使危险度升高2倍,而10个以上发育不良痣则使其危险性增高12倍。痣的大小也与危险有关,50~90个小痣与超过10个的大痣均使发展为黑色素瘤的危险性升高2倍。目前,这些数量和程度因素的相对重要性尚未确定。

1.小痣恶性黑色素瘤(lentigo malignant melanoma) 小痣恶性黑色素瘤主要发生在老年人皮肤暴露部位,位于眼睑者下睑和眦角部位比较多见。其前期病变为恶性小痣,呈扁平斑块,边界不清,有不同程度的色素沉着。病变有一个较长时期的原位发展阶段,此时色素可向周围蔓延,直径可达6~7cm ,并可持续多年。疾病可以持续生长,也可自发消退,同时伴有色素的改变。病理组织学上,在整个表皮基底细胞层内有不典型多形性黑色素细胞弥散性增生,延伸至毛发皮脂结构外鞘。向真皮侵犯时,病变隆起,形成深棕色至黑色结节,由束状梭形细胞构成。

5.肿瘤遗传学 根据临床、组织病理、免疫病理学、细胞遗传学,将黑色素细胞系统肿瘤分为5个阶段:①良性黑色素细胞痣;②结构不良性痣;③原发性恶性黑色素瘤,水平扩展期;④原发性恶性黑色素瘤,垂直扩展期;⑤转移性恶性黑色素瘤。在肿瘤发生中,出现具有生长优势的细胞克隆,形成克隆扩展。如Clark和其同事所推测,黑色素瘤进展的关键性步骤也许是从水平期向垂直期转化。这一步骤的重要意义在于同时获得了转移特性。水平期有少量具有生长优势的黑色素瘤细胞侵犯真皮乳头。这些细胞被认为具有原位增殖,而不是聚集性生长。垂直期以黑色素瘤细胞的聚集性生长为标志,形成细胞巢或细胞结节。另外在50%以上的家族恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因P16突变。99%恶性黑色素瘤的发生与环境因素、基因突变及遗传因素作用的积累有关。

2.表浅扩散性黑色素瘤(superficial spreading melanoma) 与小痣恶性黑色素瘤不同,这一型主要发生在中年人(平均年龄50~60岁),病变较小(平均直径2.5cm)。其典型改变为播散性色素斑块,颜色不一,边界不清,但可触及。自发消退的部位可见灰白色或蓝灰色色素脱失区。显微镜下,表皮成分由不典型黑色素细胞构成,单个或呈巢状分布。侵犯期的瘤细胞大小和形状有变异,可为上皮样、梭形、痣样或混合型。

6.其他 创伤与刺激如不彻底的烧灼或活体检查,以及免疫功能低下、病毒感染、内分泌失调亦可为致病因素。

3.结节性黑色素瘤(nodular melanoma) 常见于40~50岁中年人,男女之比为2∶1。病变呈蓝黑色或无色素性的小的带蒂的结节,可迅速发展至1~3cm,常伴有溃疡和出血。病理组织学上,细胞失去正常极性,侵犯其上面的上皮。如仅上皮被侵犯,即为表浅扩散性黑色素瘤。若同时真皮也被侵犯,则为结节性黑色素瘤。瘤细胞不典型,核与胞质比增加,可有有丝分裂像及大的不正常细胞。常可见到其下有淋巴细胞浸润。

发病机制

4.起自痣的黑色素瘤 各种类型恶性黑色素瘤的发生均与先前存在的痣有关,特别是那些完全位于表皮内者。约50%的表浅扩散性黑色素瘤和20%的结节性黑色素瘤伴同痣而发生。色素痣向恶性黑色素瘤转化可有以下表现:①颜色的改变,特别是红、白和蓝色,以及突然变深暗;②大小改变;③表面特征的改变,如结痂、渗出、出血或溃疡;④质地改变,尤其是变软或脆;⑤症状改变,如痛、痒或压痛;⑥形状改变,如原先扁平病变迅速隆起;⑦四周皮肤的改变,如红、肿或出现卫星病变。

1.发病机制 黑瘤的发病机制还不清楚。在50%以上的家族恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因P16突变。99%恶性黑色素瘤的发生与环境因素、基因突变及遗传因素作用的积累有关。一些研究资料提示,其发生与下列因素有关:

根据临床过程及表现,基本可以确定恶性黑色素瘤的诊断。确诊需要组织病理学检查。

痣细胞痣恶变:以往多认为皮肤MM来源于痣细胞痣特别是交界痣的恶变。近年来则认为皮肤MM虽与痣细胞痣有关,但非完全如此。MM细胞来源于皮内型真皮内痣细胞而非所谓交界型痣细胞。据统计,发生于躯干或四肢的MM为35%~50%,与原先皮内型真皮内痣细胞有关。无疑地原发性皮肤MM可起源于表皮中原有的黑素细胞和某些原已存在的先天性(常为大的,如先天性巨痣)和后天性皮内型痣细胞痣。但约1/3 MM患者无痣细胞痣史,如Clark曾在组织学上观察两组病例(各为209例和60例),分别仅有20例和5例与痣细胞痣有关,再者,MM好发于面和头皮等曝光部位。这不是痣细胞痣的好发部位。掌、跖部MM大多与痣细胞痣无关。因此,有人认为MM不完全与痣细胞痣有关。但任何痣包括色素性皮损,当突然发生增长加速,色素增深或变浅,周围出现不规则的色素晕,或色素脱失晕,发痒、刺痛、表面出现鳞屑、分泌、结痂、破溃、出血、脱毛,近旁出现卫星结节,或出现不明原因的区域淋巴结增大时,都应考虑是开始恶变的指征,需要严加注意。

无有效预防手段,暴露部位皮肤有色素痣的注意紫外线防护。

紫外线辐射:反复照射290~320nm波长的紫外线不仅可导致黑素细胞数量的增加,且可引起其质的变化。MM的发病率与阳光特别是紫外线的照射有关。挪威南方比北方MM的发病率几乎大2倍。据以色列统计,农业工人MM的发病率(每年15.4/10万)较城市(每年1.7/10万)高;海岸地区(每年3.5/10万)较山区(每年2.0/10万)高。有人认为恶性雀斑样痣型MM与阳光的直接照射有关,非曝光部位的结节型MM则可能因日光作用,曝光区皮肤释放一种物质进入血中,作用于非曝光部位皮肤的黑色素细胞所致。

组织病理学改变:皮肤恶性黑色素瘤的瘤细胞类似良性痣细胞,但异型性明显,有以下几种瘤细胞:①树枝状细胞,比正常黑色素细胞大,分支少;②大的上皮样细胞,很多肿瘤中都可出现,胞体大,轮廓清楚,偶有胞膜彼此连接呈合体状,胞质淡染,丝网状或点状,核圆形或椭圆形,染色质粗或细颗粒状,核仁明显,胞质有黄褐色细小的或粗的色素颗粒;③小痣样细胞,比良性痣细胞大,胞质不如大上皮样细胞丰富,与良性痣细胞不同之点是核比较大,数目较多,染色质较分散,可见核分裂象;④梭形细胞,核椭圆形,较长,随机排列,色素多少不等;⑤怪异细胞,单核、双核或多核巨大怪异细胞。细胞浆无色素者,可用Fontana染色,有些胞质内可显示色素颗粒。行电镜检查可见胞质内有黑色小体。

种族:白种人比有色人种的MM发病率高。美国白种人的发病率每年可高达42/10万,而黑种人每年仅为0.8/10万。

来源于痣的恶性黑色素瘤,对恶性黑色素瘤标本作连续切片观察,发现约有50%浅表扩散性恶性黑色素瘤,其病变的底部有痣细胞,20%结节性黑色素瘤伴痣细胞。良性痣者:表皮真皮交界带细胞巢的大小和形状较一致,有规则的分隔,细胞巢排列紧密,每个细胞较一致,无异型性,亦无核分裂,痣细胞呈成熟的表现,即浅层细胞较大,越到深部,细胞越小,无炎症反应。恶性痣者:交界处细胞巢大小不一,常较大,且互相融合,细胞较松散,可向水平方向扩展,细胞分散于表皮全层,个别细胞较大,核有异型性,可见核分裂像,常伴炎症反应。

遗传:患者家族成员中易患本病。Anderson报道22个家族中有74例患者。也有报道同卵双生患者。家族性患者的发病年龄较一般早10年左右。某些遗传性皮肤病如着色性干皮病患者50%可发生本病。

B超、CT等影像学检查可以发现恶性黑色素瘤其他器官转移的征象。

外伤与刺激:本病常发生于头皮、手掌、足底等经常遭受摩擦部位,不少年轻女性患者常有多年前“点痣”史。有人统计10%~60%患者有外伤史,包括压伤、刺伤、钝器伤、拔甲、烧伤或X线照射等。

无色素性恶性黑色素瘤容易与其他恶性肿瘤混淆,如腺癌、鳞癌等,应注意鉴别。鉴别的主要手段是组织病理学检查。

病毒感染:有人在田鼠和人的MM细胞中发现病毒样颗粒。

肿瘤可以局部蔓延至眼眶、睑结膜等部位,也可经过淋巴或血流播散至远隔器官,出现不同临床表现的并发症。

免疫反应:本病多见于老年人,随年龄增长而发病率增加。另外,可有自行消退现象,说明本病的发生与患者机体免疫反应有一定关系。

2.组织病理 典型的黑瘤,镜下可见黑素细胞异常增生,在表皮内或表皮—真皮界处形成一些细胞巢。这些细胞巢大小不一,并可互相融合。这种情况很少在色素痣中见到。巢内黑素细胞的大小与形状,以及核的形状存在着不同程度的变异。有丝分裂(包括异常的有丝分裂)较良性色素痣更为常见。核仁通常呈嗜酸性的“鸟眼样”。在侵袭性黑瘤,可在真皮或皮下组织内见到黑瘤细胞。

雀斑样痣型黑瘤:在病变的褐色、棕色和黑色区域,表皮内黑素细胞形态有很大变异。在褐色区域,黑素细胞数量增多,有些细胞大小正常,有些较正常细胞大,有些是典型的或怪异的。所有的细胞均沿基底膜分布。在扁平的黑色区域,许多形态不同的黑素细胞取代了基底膜,沿表皮—真皮交界面形成条带状,角蛋白细胞位于其上方,真皮乳头层在其下方。在表皮—真皮交界面,可见显著的色素沉着及角化表皮萎缩,伴有广泛的非典型黑素细胞增生。邻近的真皮乳头层常见密集的淋巴细胞和充满黑色素的巨噬细胞浸润。在真皮的某些区域,可见黑瘤细胞侵入,形成大的细胞巢,这些细胞巢与临床上所见的结节相对应。

表浅扩散型黑瘤:成群的黑素细胞均是恶性的,不像雀斑样痣型黑瘤那样,黑瘤细胞呈多型性。瘤体中略微隆起并有色素的部分,镜下可见表皮中有大的黑素细胞呈派杰样分布(Pagetoid distribution)。这些大的黑素细胞可单个或成巢出现。在瘤体的结节部分,镜下可见真皮中有密集的瘤细胞聚集。在侵袭区,也可见大的黑素细胞。这些细胞,胞浆丰富,含有分布规则的细小色素颗粒,整个细胞呈“布满尘土”样改变。偶尔表浅扩散型黑瘤中的瘤细胞呈纺锤样。

典型的结节型黑瘤:瘤细胞起源于表皮—真皮交界处,可分别向上方和下方侵入表皮和真皮,尤以向真皮侵入的倾向性大。在被侵袭的表皮外侧区域,不见非典型的黑素细胞瘤细胞,可表现为上皮样细胞或梭形细胞。

肢端雀斑样痣型黑瘤:在其斑块区,镜下可见基底层有大的黑素细胞增生,核增大,染色质类型不典型。胞浆充满黑素颗粒,树状突变长,可伸展到颗粒层。在丘疹或结节区,瘤细胞通常是梭形的,并扩展到真皮层。

3.病理分级

按侵袭深度分级:Clark在研究了黑瘤侵袭深度与预后的关系后,根据侵袭深度将黑瘤分为5级。分级越高预后越差。

Ⅰ级:瘤细胞限于基底膜以上的表皮内。

Ⅱ级:瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。

Ⅲ级:瘤细胞充满真皮乳头层,并进一步向下侵犯,但未到真皮网状层。

Ⅳ级:瘤细胞已侵犯到真皮网状层。

Ⅴ级:瘤细胞已穿过真皮网状层,侵犯到皮下脂肪层。

接垂直厚度分级:Breslow研究了黑瘤垂直厚度与预后的关系,根据目镜测微器测量的黑瘤最厚部分(从颗粒层到黑瘤最深处的厚度),将黑瘤分为5级:?0.75MM、0.76~1.50MM、1.51~3.00MM、3.01~4.50MM和?4.50MM。发现厚度越大预后越差。这一显微分级法,以后被广泛采用,并被证实对判断预后具有重要价值。

恶性黑色素瘤好发于30岁以上的成人和老年人,儿童罕见。据统计。12岁以下儿童的发病者仅占所有恶性黑色素瘤的4.2%。起源于黑素细胞的恶性黑色素瘤多见于老年人,生长缓慢,恶性程度较低;起源于痣细胞者多见于较年轻的人,生长迅速,恶性程度较高,易有早期转移。

恶性黑色素瘤的早期表现是在正常皮肤上出现黑色损害,或原有的黑痣于近期内扩大,色素加深。随着增大,损害隆起呈斑块或结节状,也可呈蕈状或菜花状,表面易破溃、出血。周围可有不规则的色素晕或色素脱失晕。如向皮下组织生长时,则呈皮下结节或肿块。如向周围扩散时,尚可出现卫星状损害。

根据恶性黑色素瘤的发病方式、起源、病程与预后的不同,可分为两大类,二者又可分为3型。

1.原位恶性黑色素瘤 又称表皮内恶黑,指恶黑病变仅局限于表皮内,处于原位阶段。

恶性雀斑样痣(lentigo maligna):又名Hutchinson雀斑,少见,常发生于年龄较大者,60~80岁男性。几乎均见于暴露部位,尤以面部最常见,极少数也可发生于非暴露部位,可位于前臂或小腿。本病开始为一色素不均匀的斑点,一般不隆起,边缘不规则,逐渐向周围扩大,直径可达数厘米,往往一边扩大,而另一边自行消退。损害呈淡褐色、褐色,边缘不规则,其中可伴有暗褐色至黑色小斑点,而在自行消退区可见色素减退。损害生长缓慢,往往经数年或数十年,约有1/3损害发展为侵袭性恶性黑色素瘤。据统计,一般恶性雀斑存在10~15年,而面积达4~6cm。以后才发生侵袭性生长,原有损害部位出现硬结,标志已侵入真皮。因此在很多病例,尤其是面部的损害发生侵袭性生长者往往很慢,常常在发生侵袭性生长前,患者即因其他原因而死亡。

浅表扩散性原位黑色素瘤:又称Paget样原位恶黑。本病是白人中最常见的恶性黑色素瘤,约占70%,多见于中年人,可发生于任何部位皮肤,但多见于非暴露部位,而尤常见于背上部与小腿。损害较恶性雀斑样痣为小,直径很少超过2.5cm,常误诊为痣细胞痣。常轻度或明显隆起,外形不规则,边缘常呈弧状或锯齿状,有的部分呈弧形, 其特点是色调多变而不一致,,可呈黄棕色、棕色、淡红色甚至蓝色或黑色,同时混有灰白色。如发生侵袭性生长时,其速度较恶性雀斑样痣迅速得多,往往在1~2年即出现浸润、结节、溃疡或出血, 即发展为真皮侵袭性生长,预后较差。

肢端雀斑样原位黑色素瘤:肢端雀斑样原位黑色素瘤(acral lentiginous melanoma in situ)多见于黑人与黄种人,国内报告也以此型为多见。发病可能与外伤有关。好发于掌跖、甲床和甲周无毛部位,尤其足跖。此瘤在原位生长时间较短,很快发生侵袭性生长。早期皮损为深浅不一的色素增深斑,边缘不规则且不清楚。如病变位于甲母质,则甲及甲床可出现纵形色素条纹。

2.侵袭性恶性黑色素瘤

结节性黑色素瘤(nodular malignant melanoma):身体任何部位均可发生,但最常见于足底。开始为隆起的斑色,呈黯黑、蓝黑或灰色结节,有时呈粉红色,周围可见散在的棕色黑瘤踪迹。以后很快增大,可发生溃疡,或隆起如草状或菜花样。该型黑瘤进展快,常无辐射生长期,直接进入垂直生长期。5年存活率为50%~60%。

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