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beat365亚洲官方网站肺癌靶向治疗后 病情变化怎么

2019-11-06 08:29

上海市肺科医院 肿瘤科

PD-1和奥希替尼联用的风险

胸腔积液简而言之就是胸腔内积累了正常情况下不应该有的液体。分两种情况:1)在诊断时已出现恶性胸腔积液,其后胸水反复。2)在靶向药治疗过程中出现胸水。

这个38岁的女性非小细胞肺癌患者具有EGFR基因的L858R敏感突变,同时具有T790M突变,使用第三代EGFR靶向药物奥希替尼治疗后,出现了间质性肺炎,后来患者使用了PD-1药物纳武单抗(Nivolumab)。靶向药物诱导的间质性肺炎再使用PD-1是很危险的,但是这个文献的报道是,使用纳武单抗治疗之后,患者重新使用奥希替尼有效,也就是复敏了。这里您可能有了几个问题?是否这个患者出现间质性肺炎的时候,已经奥希替尼耐药了?EGFR突变的患者不是不能使用PD-1吗?为何这个患者使用有效。PD-1使用之后,奥希替尼复敏的证据是什么?

周崧雯 副主任医师 副教授

参考文献:

2、间质性肺炎

这是一篇2017年8月份发布的一篇文献,也是奥希替尼引发的间质性肺炎的第一例报道,奥希替尼引发的间质性肺炎的概率为3%,其中1%的病历中可以观察到5级的症状。然而PD-1诱导的肺毒性概率达到了9%,其中2%的情况会达到5级。最近的报道奥希替尼联合PD-L1单抗Durvalumab的间质性肺毒性达到了38%,因此PD-1治疗可能会增强靶向药物诱发的间质性肺病。本文中的案例,纳武单抗治疗后一周就启用奥希替尼,这其实是一个极具风险的因素,也可能奥希替尼引发的间质性肺病是与这个有关的。即在PD-1治疗之后,很快再次启动EGFR-TKI,可能会增加患者的间质性肺炎的风险。

所以,一定要提倡靶向药的个体化治疗:因为在具体的治疗过程中,患者疗效各异,副反应及并发症各异,对药物的耐受性弈各异。

由此可见,启动免疫治疗之前,应该先明确耐药原因,而不是想当然的做出选择。2016年4月,由于肿瘤开始出现快速进展,因此这个疗程的PD-1药物纳武单抗治疗后8天,由于2月份患者基因检测结果发现了EGFR基因的T790M突变,因此患者就开始使用第三代EGFR TKI,即奥希替尼治疗,计量为每天80mg。开始奥希替尼治疗后的31天,也就是一个月之后,患者主诉低烧、呼吸短促、血氧低等,胸部影像学检查发现奥希替尼具有较好的抗肿瘤效果,右侧增厚的胸膜和胸腔积液都得到了改善。但是由于考虑到奥希替尼诱导的间质性肺炎,因此患者终止了奥希替尼的使用。【注:奥希替尼的说明书中也有风险提示:仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者,排除ILD,在对这些症状查找病因时,应暂停本品的用药,如果确诊为ILD,则应永久停用本品,并采取必要的治疗措施。】

经验:不能随便判断为靶向药耐药。此时应尽快进行胸水局部处理:胸水引流,然后注入胸膜粘连剂。复查胸部CT,观察及测量主要病灶的大小变化。如肺内可测量病灶大小较前稳定,则应继续靶向药治疗。事实证明,很多类似患者经局部治疗后,胸水得到控制,继续服用靶向药进行全身治疗,病情稳定或者进一步好转。

奥希替尼停药一周之后,患者症状逐渐得到缓解,考虑到奥希替尼良好的疗效,患者重新使用了奥希替尼治疗。但是奥希替尼恢复使用后一周,患者症状恶化,胸部CT等检查显示肿瘤缩小,但是出现了严重的间质性肺炎。经过一个系列检查,推测是奥希替尼引发的间质性肺炎。奥希替尼停用之后,在没有使用类固醇的情况下,双侧肺部的症状和阴影逐渐减少,这也进一步坚持了,间质性肺炎是奥希替尼的原因。停用奥希替尼两个月之后,胸部CT显示双侧弥漫性、微弱的磨玻璃不透明度完全消失,但是右侧胸膜增厚,肿瘤进展。2016年8月,患者使用多西他赛联合雷莫芦单抗,进行了4个疗程的化疗,然后进行吉西他滨的单药2个疗程的治疗。然而并没有在这些传统的化疗中获得明显的治疗效果。肿瘤引发的疼痛加剧,盐酸羟考酮不能获得控制。因此需要在慎重考虑到奥希替尼重新使用的潜在获益,以及可能再次带来的间质性肺炎风险。获得家属知情同意之后,奥希替尼重新启用,计量为每天80mg,一周以后患者症状得到了缓解。右侧肿瘤病灶开始缩小,奥希替尼治疗3个月以后,影像学检查显示胸膜处的肿瘤病灶获得了缓解,且没有任何迹象表明是奥希替尼诱导的间质性肺炎。目前患者继续使用奥希替尼治疗。

1、胸腔积液

由此可见,任何治疗方案调整前,都必须采取合适的检测手段,做到对病情的知己知彼,以免走弯路浪费最好的治疗时机并且引起本可避免的副反应。同时,明确EGFR靶点的患者,靶向治疗的效果是非常显著的,不是必须追求免疫治疗。

间质性肺炎的定义:是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变,以活动性呼吸困难、胸部CT示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。继发感染时可有黏液浓痰,伴明显消瘦、乏力、厌食、四肢关节痛等全身症状,急性期可伴有发热。当靶向药治疗过程中患者出现不明原因的胸闷、气急等症状时,应尽快检查胸部CT。

对于靶向药物奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)的关键核心地位,怎么说都不为过,这个药物像是EGFR靶点的肺腺癌患者的最后一道防线,但是不管我们怎么样小心和祷告,总是避免不了耐药的问题。

对于当前治疗效果差、死亡率高的非小细胞肺癌来说,EGFR-TKI靶向药的临床使用为患者带来了新的曙光。治疗效果好的患者往往服药时间较长,有的甚至持续时间已达3、4年。因此,在如此长的治疗过程及观察随访当中,亦发现了很多问题。当病情出现变化时,应准确判断究竟是否靶向药耐药导致,因为这将关系到治疗策略究竟要不要更改的问题。

我一直在倡导以进化的思维理解和认识肿瘤,也通过以进化的策略来使用各自治疗措施,如靶向药物、免疫药物如PD-1、传统的放化疗等等,如何通过恰当的组合和顺序使用这些治疗措施,达到患者的生存获益最好?

经验:如胸部CT提示大片弥散性斑片影,应警惕间质性肺炎的可能性。同时给予患者抗炎及静脉滴注激素治疗。待患者气急症状好转,予激素减量维持治疗,持续时间约2月左右。靶向药不能轻易停用,可予以剂量减半治疗,具体剂量以患者能耐受为准。

这里着重提醒广大病友,药物其实就是那么多,用药如用兵,很多时候一不小心,会导致整个治疗的被动。通过本文,一定要注意免疫治疗药物PD-1和EGFR-TKI的联合,可能会增加间质性肺炎的风险。

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