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晚期肺癌如果不采取化疗,还有什么更好的治疗

2019-11-06 08:29

患者提问:肺癌晚期如果不采取化疗,还有什么更好的治疗方案吗?国内的生物免疫治疗方案成熟吗?

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上海市肺科医院胸外科谢冬回复: 问题:晚期肺癌可否不化疗?国内的生物免疫治疗方案成熟吗?1.如果评估为局部晚期肺癌或IV期肺癌,患者体质状况较好的前提下,同步放化疗是一线治疗方案。2.积极明确病理:可采用气管镜、经皮肺穿刺或EBUS等措施

今年年初,国家癌症中心发布了最新的中国癌症统计数据

  1. 如有条件,可选择做KRAS, EGFR, ALK,HER2等分子基因监测,可指导进一步治疗。

(因国家癌症中心的数据一般滞后3年,此报告实际为2015年数据)

4.全世界的生物免疫治疗对于肺癌都不是一线治疗方案,只是一种辅助治疗方式,其对肺癌的治疗疗效有限。不推荐单独使用生物免疫治疗方案。5. 如果分子基因监测发现肿瘤存在EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合等情况,可以先不化疗,一线采用分子靶向药物治疗。

2015年中国肺癌发生病数为78.2万人,占新发癌症的20.65%,是我国第一大癌症,其中非小细胞肺癌约占85%。

早期肺癌患者可以通过手术切除等手段治疗,预后较好;但大多数肺癌患者查出已是晚期,整体预后不佳,5年生存率只有20%左右。

传统的治疗手段如化疗治疗效果比较有限,但随着生物科技的不断发展,基因分子分型、功能性诊断和免疫治疗等方法层出不穷,让患者看到了新的曙光,也为晚期患者带来了一线希望。

本文将详尽的介绍非小细胞肺癌的靶向治疗、免疫治疗和PDX/miniPDX个体化药敏检测技术的现状及进展。

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在没有靶向治疗的那个年代,III期和IV期非小细胞肺癌患者最主要的治疗方法是化疗,大家应该最常听到的就是第三代化疗药物联合铂类治疗,这类化疗被证明可以使患者5年生存率提高11%,但中位生存期也只有10个月左右。

(中位生存期指在使用这个药物过程中,50%的患者能存活过这个时间)

而且化疗药物是无差别"击杀"细胞,正常细胞也会死亡,从而引起严重的不良反应。这时候基于分子分型的靶向治疗横空出世,晚期非小细胞肺癌患者的中位生存期也从10个月延长到几年。

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靶向治疗

靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点的治疗方式可设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为"生物导弹"。

美国国家综合癌症网络发布的最新NSCLC指南2019 V3版表明,应检测的与靶向治疗相关的9个基因包括EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET和NTRK。

近年来,靶向治疗在非小细胞肺癌中得到了重大进展,也有越来越多的研究开始针对肺癌中致癌驱动因素较少的群体,比如ROS1、BRAF、NTKK等这些不太常见的突变,为这部分患者开辟了新的治疗选择和许多潜在药物。

EGFR

EGFR是发现最早、研究最深入的一个靶点。EGFR 是什么?

EGFR 是表皮生长因子受体HER/ErbB家族的重要成员,该家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3及HER4。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。

EGFR广泛分布于人体各类组织的细胞膜上,其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区。当EGFR受体受到相应配体的作用后,会导致肿瘤发生一系列生物学行为,如肿瘤的发展、增殖、侵袭及转移等。

目前,第一代EGFR靶向药有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代EGFR靶向药有阿法替尼、达克替尼,在第一代和第二代EGFR靶向药治疗8-14个月后,不可避免的都会出现耐药。

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耐药的原因有很多,其中最常见的是EGFR外显子20的T790M突变耐药,约占50-60%,如果出现T790M耐药,可以用第三代EGFR靶向药进行治疗。然而部分患者在用奥希替尼进行治疗数月后,仍会出现耐药。EGFR外显子20的C797S突变是奥希替尼耐药最常见的突变,当C797S和T790M是反式的,可以用第一代和第三代靶向药进行联合治疗;如果是顺式的,目前还没有有效的靶向药可以进行治疗。

ALK

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现的,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)。随后,在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前,在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤中分别发现了有多种类型的ALK基因重排,至此证明ALK是强力致癌驱动基因。

PROFILE系列临床研究证实,与化疗相比,用克唑替尼进行治疗的患者反应率和疾病控制时间均有明显改善。克唑替尼对ALK融合阳性的患者反应率可达60%-80%,而化疗只有30%-40%。然而,耐药依旧是不可避免的问题,于是第二代ALK靶向药(阿雷替尼,色瑞替尼,布加替尼)被研发出来,二代ALK靶向药可以穿过血脑屏障,疗效更好。据2018年ASCO会议报告,一线阿雷替尼的中位PFS为34.8个月,而克唑替尼只有10.9个月,近3年的中位生存期足以使患者生存4-5年或更长的时间,让肺癌变成了慢性病。目前,NCCN指南已推荐阿雷替尼,色瑞替尼,布加替尼用于ALK融合阳性患者的一线治疗方案。

同样,二代ALK靶向药也会出现耐药,当患者出现阿雷替尼耐药时,可以选择第三代ALK靶向药进行治疗,这是一个专门针对耐药突变位点的药,并且有很高的血脑屏障通透性。

ROS1

ROS1的突变约占非小细胞肺癌患者的1%-2%,并且通常仅在具有非鳞且从不吸烟的年轻非小细胞肺癌患者中发生。

目前只有克唑替尼被FDA批准用于治疗ROS1阳性的NSCLC 患者,但最终也会产生耐药并导致病情的进展,最常见的是中枢神经系统转移,约50%至60%的患者出现进展。

但可喜的是,已经有两种下一代TKI正在研发中,用于治疗ROS1突变的NSCLC 患者:ceritinib、entrectinib、。

BRAF

BRAF不仅是EGFR靶向药耐药的机制之一,而且是靶向治疗的重要驱动基因和靶点。最常见的突变是V600E。选择性BRAF抑制剂(达拉非尼和曲美替尼)已被NCCN推荐用于晚期NSCLC患者一线和二线治疗。对于BRAF-V600E的NSCLC患者,达拉非尼单药治疗的ORR为33%,

注:ORR 客观缓解率(Objective Response Rate)指的是是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例。

在未经治疗的BRAF-V600E转移性NSCLC患者中,达拉非尼联合曲美替尼的ORR为64%。维罗非尼本是2011年被FDA批准用于治疗BRAF-V600E突变的不可见和转移性恶性黑色素瘤,但在VE-BASKET研究中,维罗非尼用于BRAF突变的NSCLC患者,其ORR为42%,中位PFS为7.3个月。

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