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胡海岚团队同期刊发两篇《自然》长文 突破世界

2019-11-03 16:07

久久不见太阳的你会感到郁闷吗?光线确实会影响情绪,甚至还可以作为抑郁症的“解药”。如今越来越多的临床研究发现,不仅是季节性抑郁患者,光疗对重度抑郁、产前产后抑郁等非季节性抑郁患者也有不同程度的治疗效果。光究竟是如何调节情绪的?近日,来自暨南大学的研究者在小鼠脑内找到了一条从视网膜到大脑外侧缰核的神经通路,为人们进一步理解光疗的抗抑郁作用机制提供了线索。相关研究于2月19日发表于细胞出版社旗下期刊《神经元》。“我们在小鼠中发现的这条神经通路,很可能在包括猴子和人在内的多个物种中具有高度一致性,未来我们准备通过改变光的强度、亮度和颜色等参数,设计出效果更好的光疗方式。”论文通讯作者、暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院副研究员任超然表示。影响情绪的“火山口”尽管难度很大,但研究者离抑郁症发病机制的真相越来越近。此前有研究发现,大脑中外侧缰核的活动异常和抑郁情绪的产生有密切关联。“外侧缰核是上丘脑的一部分,可以看作是产生抑郁症状的‘火山’。当人或动物受到消极、负面刺激时,外侧缰核中的神经细胞活动会发生异常。抑郁症患者大脑的外侧缰核区较常人更活跃。”论文共同第一作者之一、暨南大学博士黄鲁告诉《中国科学报》记者。若要缓解抑郁情绪,就得想办法让外侧缰核这个“火山口”冷却下来。在各种治疗抑郁症的手段中,光疗因副作用小、成本低廉而受到关注。任超然等人在研究中发现的神经通路,就能证明光信号真的能让外侧缰核不再“调皮”。这之中的转化过程可不简单。“我们发现视网膜中负责调节情绪的M4型节细胞在接收到光线后,会把光信号投射到大脑中的外侧膝状体——这是光线到大脑信息转化的枢纽、视觉系统的‘中央车站’。在这里,一种可释放抑制性神经递质GABA的神经细胞被激活,进而稳住异常活跃的外侧缰核。”黄鲁介绍道。beat365亚洲官方网站,追踪神经网络大脑中的神经网络密密麻麻,神经通路众多,经过视网膜投射到外侧缰核的神经元也是数不胜数。研究者又是如何确定光信号流转的路径的?这就要用到神经通路示踪技术。能够感染神经细胞、并且沿着神经通路传播的病毒被称作嗜神经病毒,被削减毒性、强化特异性之后的嗜神经病毒可以实现对特定类型神经元的追踪,可谓科学家追踪神经通路的一大利器。用这个方法,就能知道两个神经核团之间具体是哪些神经元在“交头接耳”。任超然等人利用病毒标记进行追踪,发现了视网膜-外侧膝状体-外侧缰核这一光信息传导通路。并利用化学遗传学方法逐级关掉通路的“开关”,以检验其有效性。最终发现通过光疗激活特定神经通路,的确可以抑制外侧缰核的异常活动,减少小鼠的抑郁样行为。让光疗法更有效“这一研究有望为光疗策略的优化及推广提供重要的理论依据。”浙江大学神经科学中心执行主任、教授胡海岚告诉《中国科学报》记者。目前治疗抑郁症的手段包括药物治疗、心理治疗和物理治疗等方式,但都存在着不同程度的局限性。如药物治疗有副作用、起效慢,且不一定对所有患者有效。光疗作为物理治疗方式的一种,在临床实验中被证明能缓解不同类型的抑郁症状。“但目前光疗抗抑郁作用的神经机制还未明确,光疗的应用范式也存在争议。”胡海岚表示,因此,“弄清与抑郁相关的光信息传导通路,有助于回答光疗为何能缓解抑郁这一关键科学问题。”任超然表示,未来,课题组将通过核磁共振等方法,继续验证这一神经通路在人脑中发挥的功能。需要注意的是,光疗也并非无往不利的治疗手段。“若想产生治疗效果,首先依赖于特定神经通路的完整,且需要长时间坚持接受光疗干预,从而使得相应神经通路发生生理性改变。对于并非由于外侧缰核异常活动增多为病因的患者来说,光疗可能并不会有很好的效果。”任超然说。暨南大学博士研究生席月、黄晓丹和中科院院士苏国辉为该研究共同第一作者。相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.01.037

在同时发表的另一篇《自然》论文Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression中,胡海岚团队又揭示了另外一个快速抗抑郁分子靶点——存在于胶质细胞中的的钾离子通道Kir4.1,对引发神经元的簇状放电至关重要。

光线传过视网膜,冷却抑郁“火山口”
科学家找到光疗抗抑郁的神经通路新机制

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胡海岚团队在Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression一文中,首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式——簇状放电是抑郁症发生的充分条件,而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电。

胶质细胞和神经元细胞是我们大脑中两类不同的细胞。胶质细胞包绕于神经元细胞外,形成一个相对封闭的胞外空间。胡海岚研究团队发现,当星形胶质细胞中钾离子通道Kir4.1的高表达时,神经元释放到胞外空间的离子会被加速清除,导致神经元的超极化,进而诱发簇状放电。“钾离子通道的高表达与抑郁症形成具有因果关系,这是我们发现的大脑中神经元细胞和星形胶质细胞全新的交互机制。”胡海岚说。

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浙江大学医学院和求是高等研究院胡海岚团队在抑郁症研究方面取得重大突破。2月15日,著名期刊《自然》杂志同期刊发该团队的两篇研究长文(Research Article),文章揭示了快速抗抑郁分子的作用机制,推进了人类关于抑郁症发病机理的认知,并为研发新型抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点。

众所周知,神经元通过放电向下游发送信息。团队发现,在抑郁症小鼠模型当中,缰核神经元的放电方式发生了显著的变化。“正常小鼠的放电模式是单次放电,而抑郁症小鼠的呈现出了更多的簇状放电行为,就像霰弹枪变成了机关枪,密集高效地射出子弹,发送的信息变得非常高效。”胡海岚说,这种放大的信号强化了外侧缰核对“奖励中心”的抑制,让小鼠感受不到快乐,产生了抑郁。

团队利用脑片电生理和数学建模的方法证明,位于外侧缰核的另一个离子通道:T型钙通道(T-VSCCs)对神经簇状放电也发挥着重要作用。“在全身或者外侧缰核内局部阻断T-VSCCs,同样产生了快速的抗抑郁效果。”胡海岚说,“这一工作告诉我们,T-VSCCs是一个崭新的抗抑郁分子靶点。”

簇状放电引发抑郁

找到快速抗抑郁靶点

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在这一系列研究中,胡海岚团队陆续指出了谷氨酸受体NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作为快速抗抑郁分子靶点的有效性,“虽然药物研发的道路很漫长,但是我们已经看见了曙光,并且迈出了第一步。”胡海岚说。

外侧缰核是大脑中海马体下方一个小小的核团,它是大脑的“反奖励中枢”,被认为介导了人的大部分负面情绪:恐惧、紧张、焦虑。它与中脑 “奖励中心”的单胺核团相互“拮抗”,左右着我们的情绪。

一种抗抑郁领域的“新贵”——氯胺酮为科学家提供了强有力的新线索。它是一种麻醉剂,同时也是毒品“K粉”的主要成分。近年来,科学界注意到,低剂量的氯胺酮会产生快速抗抑郁的效果,起效时间在一小时以内,并且可以在70%以上的难治性抑郁症患者中发挥作用。氯胺酮的快速抗抑郁功效,被科学家称为“整个精神疾病领域近半个世纪最重要的发现”,它迅速引起了脑科学界的研究兴趣:

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