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李朝军、薛斌课题组在蛋白质异戊二烯化调节肝

2019-12-16 05:35

近日,我校医学院李朝军、薛斌课题组在国际权威期刊《The Journal of Pathology》上发表论文,阐述了蛋白质异戊二烯化对非酒精性脂肪肝发展成肝纤维化的调控作用,提示肝脏糖脂代谢的偏好能够促进NAFLD向纤维化、硬化乃至肝癌的转化,为肝脏疾病癌变的早期干预提供了新的治疗和诊断靶标。

南京大学医学院薛斌副教授在肝脏损伤后修复的调控研究中取得重要进展,其研究成果“PP2Acα Positively Regulates Mice Liver Regeneration Termination through AKT/GSK3β/Cyclin D1 Pathway”于2015年10月在线发表在肝脏病学杂志《Journal of Hepatology》。南京大学博士后来珊珊为该文的第一作者。南京大学高翔教授,李朝军教授,薛斌副教授为该论文的共同通讯作者。

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肝脏具有强大的再生能力,这种再生能力使得肝脏在受到损伤后能够迅速的实现肝脏重量以及肝脏功能的恢复。许多肝脏疾病,包括肝炎,肝硬化等都伴随着一定程度的肝细胞的再生,这是肝脏为了补偿病理过程中所遭受的肝损伤的一种保护机制。肝损伤后的再生过程是一个高度有序的、受到精细调控的过程。当肝恢复到损伤前重量时,在一系列通路调控下增殖的肝细胞会重新进入静止期,即实现肝再生的终止。到目前为止,肝再生终止的调控机制仍不清楚。PP2A是丝氨酸/苏氨酸残基蛋白磷酸酶家族中十分重要的一员,它和PP1调节了细胞内几乎90%的蛋白丝氨酸/苏氨酸的磷酸化。PP2A被报道参与了多种细胞功能的调节,包括细胞代谢、DNA复制、基因表达、信号转导、细胞周期、细胞分化以及凋亡等。本研究发现PP2A催化亚基α异构体在肝再生后期特异的高表达。通过基因靶向技术在肝细胞中特异性将PP2Acα基因敲除延迟了肝再生的终止,加速了肝损伤后肝功能的恢复。本项研究揭示了PP2Acα调控肝再生终止的分子机制,丰富对肝再生终止阶段调控的研究。为临床上利用PP2Acα进行慢性肝脏疾病、肝移植和肝癌的治疗中提供潜在的靶点。详细的研究结果请参见全文:doi:10.1016/j.jhep.2015.09.025

肝癌是世界范围内癌症所致死亡的第二大因素,而中国占世界肝癌死亡人数的一半。肝细胞癌是肝癌的主要形式,由环境致癌物,肝炎病毒,酒精和肥胖等危险因素共同造成。随着乙肝疫苗的普及接种,献血源及血制品的严格筛查以及对发霉食物的警惕,我国肝癌发病率和死亡率得以控制,而非酒精性脂肪肝日益成为现代人患HCC的主要原因。因而,明确决定NAFLD向肝纤维化、肝硬化乃至肝癌转化的关键调控因子对于早期干预肝脏疾病的恶化具有重要意义。李朝军、薛斌课题组研究发现,蛋白质异戊二烯化关键酶:香叶基香叶基焦磷酸合成酶表达水平能够预测NAFLD病人的病程。他们进一步利用细胞模型和Ggpps肝脏特异性敲除小鼠模型分析了肝细胞代谢模式,结果表明,GGPPS能够通过异戊二烯化修饰LKB1和RAB7分别调节分解代谢和线粒体功能,进而影响肝细胞内糖脂代谢平衡及炎症反应,参与NAFLD向纤维化的进程。

该研究得到了国家基础重大科学研究计划项目(2012CB524900),国家自然科学基金(30700794、31171306、31371373),及中国博士后基金(2013M541642)的资助。

南京大学模式动物研究所博士研究生刘佳、姜珊和南京大学医学院赵越为论文共同第一作者,李朝军教授、薛斌副教授及方雷副教授为论文的共同通讯作者。该项工作得到973计划、国家科技支撑计划、国家自然科学基金和江苏省自然科学基金的支持,在此表示感谢。

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